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Caspofungine dans le traitement de la candidurie symptomatique

Contexte Puisque les concentrations urinaires obtenues par les antifongiques échinocandines sont faibles, les médicaments de cette classe sont exclus de la sélection lorsque le traitement par la candidurie est sélectionné. Méthodes Nous avons réalisé une étude rétrospective des études cliniques de phase II-III parrainées par Merck Research Laboratories. La caspofungine a permis d’identifier les patients présentant une candidurie. de l’infection de Candida glabrata compliquée et ascendante, c.-à-d., l’infection de C glabrata plus l’insuffisance rénale, qui ont été traitées avec succès avec caspofunginConclusions Caspofungin peut avoir un rôle dans le traitement des infections compliquées de Candida urinaires, particulièrement quand l’infection est cau sed par des espèces non-albicans de Candida

La gestion de la candidurie reste immergée dans la controverse Une grande partie de la confusion consiste à déterminer l’indication et à justifier l’instauration d’un traitement antifongique pour la candidurie Ceci est la conséquence de l’incapacité des cliniciens à reconnaître la signification et les implications cliniques de cette découverte. Candiduria est commun, est généralement asymptomatique, et est surtout vu chez les sujets avec des cathéters vésicaux, pour lesquels seules des indications rares pour la thérapie antifongique existent Indications pour le traitement ont été publiés par l’Infectious Diseases Society of America Le traitement de candidurie symptomatique est beaucoup moins Dans le passé, relativement peu d’agents antifongiques étaient disponibles, ce qui limitait significativement la sélection des médicaments. En conséquence, l’irrigation locale de la vessie ou des cathéters de néphrostomie avec l’amphotéricine B a été très controversée. traitement par Fluconazole fréquemment utilisé s extrêmement efficace filtration glomérulaire, entraînant à la fois des concentrations élevées de tissus et d’urines, et la disponibilité de cet agent a servi de progrès majeur dans le traitement, limité uniquement par l’augmentation parallèle du nombre de patients atteints d’infections urinaires dues aux non-albicans. species La disponibilité du voriconazole, un azole dont le spectre est plus large et qui permet une excrétion urinaire minime, n’a pas amélioré les choses La classe des antifongiques échinocandines a récemment été introduite Compte tenu de son large spectre d’activité anti-Candida et de son activité fongicide rapide. , la caspofungine, premier agent approuvé de cette classe, est considérée comme un traitement de première intention de la candidose. Malheureusement, l’ensemble des médicaments de l’échinocandine présente un désavantage pharmacocinétique majeur: filtration glomérulaire extrêmement pauvre ou sécrétion tubulaire in vivo, entraînant un traitement antifongique sous-thérapeutique En conséquence, la caspofungine et toutes les échinocandines sont habituelles exclusion de la sélection d’agents antifongiques pour la candidurie, indépendamment de leur activité in vitro favorable Malgré l’absence d’efficacité thérapeutique prévue pour le traitement de la candidurie symptomatique, plusieurs résultats positifs ont été observés et notés pour les patients participant à la phase II-III. études cliniques commanditées par Merck Research Laboratories Nous décrivons ici les résultats pour les patients qui ont répondu favorablement à la caspofungine pour le traitement de l’infection des voies urinaires compliquée causée par les espèces de Candida

Méthodes

Douze formulaires de dossiers ont été recueillis par Merck Research Laboratories dans une étude sur des patients atteints de candidurie ayant reçu la caspofungine dans les études cliniques de phase II-III: Protocole, une étude randomisée, en double aveugle contrôlée par comparateur de candidoses invasives, et protocole /, une étude d’utilisation compassionnelle qui incluait des patients atteints de candidose invasive réfractaire à la formulation au moins intraveineuse de patients amphotéricine B Les dossiers ont été soumis à un expert indépendant JDS pour examen et décision Tous les patients dont les dossiers ont été fournis avaient fourni signé Tous les patients avaient au moins une culture urinaire positive pour les espèces de Candida avant de recevoir un traitement à la caspofongine, et chaque patient a reçu au moins des jours de traitement par caspofungine par voie parentérale au cours de l’étudeSix% des patients avec candiduria répondaient aux critères stricts, permettant à l’arbitre indépendant de déterminer si la candidose était significative et non le résultat d’une contamination ou d’une colonisation concomitante de cathéter urinaire de Candida. Critères inclus Identité de la culture de l’espèce Candida et du sang identiques, accompagnée de signes de pyurie urinaire et de multiples isolats urinaires de Candida identiques identiques Tous les patients étaient symptomatiques au moment de l’instauration du traitement antifongique. Une description détaillée de chacun de ces patients est incluse ci-dessous.

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des patients atteints de candidurie qui ont été traités avec caspofunginTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints de candidurie qui ont été traités avec la caspofungine

Les rapports de cas

Au cours des mois précédents, il avait reçu un traitement par l’itraconazole oral et des lavages hebdomadaires de la vessie avec de l’amphotéricine B alors qu’il était symptomatique. Pendant ce temps, il a développé de la fièvre et des douleurs au flanc. , et les cultures étaient positives pour C glabrata Le patient a été traité avec un cours d’une journée de caspofungine dans l’étude d’utilisation compassionnelle. À la fin du traitement, il était asymptomatique, afébrile et sans douleur au flanc. Deux mois plus tard, le patient a développé des symptômes de dysurie et de douleur au flanc et une pyélonéphrite récidivante a été diagnostiquée. Une échographie a révélé une dilatation bilatérale des voies urinaires supérieures. Il a reçu une perfusion de fluconazole par voie orale pendant une semaine, mais les cultures urinaires sont demeurées positives. et il a continué à avoir des symptômes persistants Il a reçu un deuxième cours de caspofungin pendant des jours; la dysurie s’est résorbée, et il a de nouveau obtenu des résultats négatifs de culture d’urine Aucune autre donnée de suivi à long terme n’est disponiblePatient Une femme âgée de un an avec un diabète sucré non insulino-dépendant et un antécédent connu de néphrolithiase symptomatique a échoué Infection par voie lithotripsique Elle a subi une ablation laparascopique réussie d’une pierre du rein gauche, mais l’évolution postopératoire a été compliquée par des infections non-albiculaires. Candida urinaire Pour ses symptômes de dysurie et de polyurie, elle a reçu du mg de fluconazole par jour Cependant, le traitement n’a apporté aucun bénéfice, car les résultats de la microscopie urinaire post-thérapeutique du patient et de la culture sont demeurés positifs pour le glabrata. Le scanner isotopique et l’examen tomodensitométrique ont révélé une pyélonéphrite active du rein gauche, entraînant un traitement par amphotéricine intraveineuse. B désoxycholate mg par jour pendant des jours, entraînant finalement l’amélioration Les symptômes, y compris la fièvre, la nycturie, la dysurie et l’urgence urinaire, les résultats de la coloration de Gram et les résultats de culture ont été positifs pour C glabrata, avec au moins des échantillons donnant des résultats positifs. Au cours du traitement, une augmentation du taux de créatinine a entraîné une échographie rénale, qui a révélé une lithiase rénale droite confirmée par une lithiase rénale droite secondaire à la lithiase urétrale droite. un tube de néphrostomie percutanée latérale a été placé, avec une amélioration de la fonction rénale; En association avec la thérapie à la caspofongine, les symptômes ont été entièrement résolus. Les résultats de multiples cultures urinaires de suivi étaient négatifs. Pendant le suivi, le patient a commencé à recevoir une prophylaxie à long terme par le fluconazole.Patient Un homme âgé présentant des brûlures étendues développait une sepsie due à une candidémie caractérisé par la fièvre et l’hypotension En plus des brûlures, les autres facteurs de risque de candidémie comprenaient la présence d’un cathéter veineux central et la réception d’une nutrition parentérale totale et d’antibiotiques à large spectre. Les hémocultures étaient positives pour Candida albicans pendant plusieurs jours. Les cultures étaient positives pour la levure non spéciée et la pyurie est survenue en présence d’un cathéter de Foley. Il a été traité avec la caspofungine intraveineuse pendant plusieurs jours dans l’étude comparative de la candidose invasive, avec éradication rapide de la candidémie et de la candidose. avec une maladie vasculaire périphérique connue a subi une amputation de la jambe Pour l’ischémie L’évolution du patient était compliquée par une infection de souche avec des signes de fièvre et de drainage purulent. A cette époque, les hémocultures étaient positives pour C albicans, et quelques jours plus tard, les cultures d’urine étaient positives pour les mêmes espèces Candida. À la fin du traitement par la caspofongine, la candidémie et la candidurie s’étaient résorbées, avec un drainage cutané purulent diminué. Les cultures de sang et d’urine étaient négatives pour les espèces de Candida. Cependant, le patient est décédé peu de temps après; La patiente a été hospitalisée pour fièvre, pancytopénie, hépatite cholestatique, ictère, cellulite du bras et cardiomyopathie ischémique. Les cultures de sang étaient positives pour Candida tropicalis, avec une candidurie concomitante due à C tropicalis. La caspofungine a été initiée dans le protocole de l’étude invasive de la candidose invasive, mais la candidémie a persisté jusqu’à ce qu’un cathéter veineux central soit retiré. la durée du traitement par la caspofongine était de plusieurs jours, sans récidive de candidémie et de candidurie identifiées pendant la période de suivi.

Discussion

Les infections des voies urinaires, en particulier celles qui touchent la cystite ou la cystourétrite du tractus inférieur, sont souvent de nature superficielle et dépendent d’une concentration urinaire élevée par opposition aux concentrations sériques d’antimicrobiens En revanche, infections parenchymateuses invasives impliquant la pyélonéphrite rénale ou candidose rénale secondaire à la candidémie et la cystite invasive de la vessie associée à une pathologie vésicale, comme la papillomatose, dépend du sérum et des tissus thérapeutiques plutôt que des concentrations urinaires. L’introduction du fluconazole, qui permet d’obtenir des concentrations élevées de tissu et d’urine, constitue un progrès important. en thérapeutique après les échecs fréquents observés avec le kétoconazole et l’itraconazole Cependant, l’utilisation du fluconazole est limitée dans le contexte de l’insuffisance rénale avancée et des infections à Candida, en particulier C glabrata L’amphotéricine B a toujours été limitée par la néphrotoxicité et difficulté à mesurer la concentration urinaire Un agent utile pour les espèces de Candida non albicans, notamment C glabrata, est la flucytosine par voie orale; Cependant, comme indiqué par les cas présentés dans cet article, dans les infections des voies urinaires compliquées dans lesquelles des concentrations élevées de médicaments antifongiques dans le La caspofungine était hautement efficace Dans les cas présentés, la candidurie était secondaire à la candidose rénale compliquant la candidémie. Dans ces circonstances, la candidose rénale et, par conséquent, la candidurie ont été éradiquées par la thérapie par caspofongine par voie parentérale, qui a atteint un taux élevé. En outre, bien que la filtration de la caspofungine soit faible,% -% du médicament actif est éliminé dans l’urine On ne sait pas si une efficacité similaire serait observée dans les scénarios où des concentrations urinaires élevées sont essentielles pour stériliser l’urine, par exemple, nephrolithi asis ou la présence d’une balle fongique; si l’administration de caspofungine via un tube de néphrostomie serait faisable dans de tels cas reste à déterminer L’activité puissante de la caspofungine contre C glabrata, un uropathogène fréquent, est particulièrement précieuse dans les premiers cas présentés chez les patients – qui sont plus importants, candidurie réfléchie invasive, infection urinaire compliquée en l’absence de candidose rénale, p. ex., pyélonéphrite vésicale ou ascendante, mais en présence de diabète et, invariablement, facteur de complication contribuant à la stase et à l’obstruction urinaires La bactériurie et la candidurie peuvent être extrêmement difficiles à éradiquer dans ces circonstances, Les caspofonginergiques ont été efficaces à court terme dans tous les cas causés par le glabrata C résistant à l’azole, une fois de plus en fonction de la puissante activité de la vésicule dans la vessie. En conclusion, la gestion de la candidose La candidurie symptomatique représente le plus souvent une infection des voies urinaires compliquée chez les patients présentant un certain nombre de comorbidités, principalement le diabète, l’obstruction urinaire et l’insuffisance rénale. La caspofungine peut jouer un rôle important dans la survenue d’une candidose asymptomatique. atteindre des concentrations tissulaires efficaces d’un agent thérapeutique, en particulier dans les infections causées par des espèces Candida non albicans

Remerciements

Préparation du manuscrit Merck a initialement soumis des formes de dossiers de patients atteints de candidurie à JDS mais n’a joué aucun rôle dans la sélection des patients décrits. Conflits d’intérêts potentiels JDS a récemment reçu un soutien financier de Pfizer, Merck Research Laboratories et Astellas Pharmaceuticals. recherche et études financées par Merck, et a servi de consultant pour et est sur le bureau des conférenciers pour Merck SKB, CJL et NAK sont tous des employés de Merck Research Laboratories