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Incidence et caractéristiques cliniques de la maladie à cytomégalovirus résistant au ganciclovir chez les receveurs de transplantation cardiaque

Antécédents L’incidence et les aspects cliniques et virologiques de la maladie à cytomégalovirus résistant au ganciclovir CMV n’ont pas été bien caractérisés chez les transplantés cardiaques. Méthodes Nous avons rétrospectivement analysé tous les patients ayant subi leur première transplantation cardiaque entre janvier et juin dans un seul centre de soins. la régression a été utilisée pour évaluer la relation entre les variables cliniques et la maladie CMV Des séquences du gène UL ont été séquencées chez des patients présentant une réponse clinique et / ou virologique lente au traitement par ganciclovirRésultatsCytomegalovirus développé chez% des patients à une médiane de mois après la transplantation après la transplantation et était indépendamment associé au rapport de risque ajusté donneur-séropositif / receveur-séronégatif D / R-séropositif; P & lt; L’incidence de la maladie à CMV résistante au ganciclovir était en% du total des patients,% parmi les receveurs D / R-séropositifs et% chez les patients ayant développé une maladie à CMV. La maladie à CMV résistante au Ganciclovir était significativement associée au sérotype D / R. %] vs [%] des patients; P =, plus grande exposition antérieure à la durée médiane d’exposition au ganciclovir, vs jours; P =, et une morbidité importante, y compris une hospitalisation prolongée associée au CMV, durée médiane d’hospitalisation, vs jours; P & lt; ConclusionsLa maladie CVM, y compris la maladie résistante au ganciclovir, est un problème clinique important chez les receveurs de greffe de coeur D / R qui reçoivent une prophylaxie antivirale Des stratégies spécifiquement conçues pour réduire l’incidence et l’impact de la maladie à CMV dans cette population sont justifiées

Le cytomégalovirus CMV est une cause importante de morbidité directe et indirecte chez les transplantés , et diverses stratégies préventives ont été développées. L’utilisation de la prophylaxie antivirale s’est révélée être une stratégie efficace pour la prévention du CMV chez les receveurs de SOT de transplantation d’organes solides [, -] Cependant, la maladie à CMV à déclenchement tardif, c’est-à-dire la maladie à CMV qui survient après l’arrêt de la prophylaxie, a été reconnue comme une limitation potentielle de la stratégie prophylactique antivirale dans plusieurs populations SOT [, -]. L’utilisation de la prophylaxie antivirale a également été associée à l’émergence de la résistance au ganciclovir chez les receveurs de SOT [, -], et plusieurs études antérieures ont caractérisé l’incidence et la manifestations dans des populations spécifiques de SOT, y compris les greffés d’organes abdominaux et la transplantation pulmonaire Parmi ces receveurs de SOT, le CMV résistant au ganciclovir était associé à une morbidité et une mortalité significatives Cependant, beaucoup moins d’informations sont disponibles sur l’incidence et les aspects cliniques de la maladie à CMV résistante au ganciclovir chez les transplantés cardiaques. Nous avons cherché à caractériser l’incidence et les caractéristiques cliniques et virologiques de la maladie à CMV résistante au ganciclovir dans une cohorte de transplantés cardiaques ayant reçu une prophylaxie antivirale, dans le but d’identifier des facteurs de risque spécifiques pour le développement du ganciclovir. maladie à CMV résistante dans ce contexte clinique

Méthodes

Patients Tous les patients ayant reçu leur première greffe cardiaque à l’Université de Washington Medical Center Seattle entre janvier et juin ont été inclus dans l’étude. Toutes les données ont été collectées à travers l’examen des bases de données cliniques, pathologiques et de transplantation clinique, ainsi que des données électroniques. Les patients ont été observés pendant un minimum de mois ou jusqu’à la mort. L’étude a été approuvée par la Division de l’examen institutionnel / Division des sujets humains du Centre médical de l’Université de Washington. Prophylaxie par MCV et traitement de la maladie à CMVTous les CMV- Avant le traitement par le ganciclovir administré par voie orale en décembre, les patients recevaient un ganciclovir par voie intraveineuse à des doses de mg / kg toutes les heures ajustées pour la fonction rénale pendant les jours postopératoires. – et mg / kg par jour Après l’administration orale de ganciclovir, les patients ont reçu du ganciclovir par voie intraveineuse à raison de mg / kg par jour ajusté pour la fonction rénale jusqu’à ce qu’ils puissent tolérer les médicaments par voie orale habituellement ⩽ jours après la transplantation, suivie de ganciclovir g par voie orale par jour, ajusté pour la fonction rénale pendant des mois régime B receveurs de greffe CMV-séronégative avec des donneurs CMV-séronégatifs le groupe D- / R- a reçu mg d’acyclovir par voie orale traitement de la maladie à CMV consistait en ganciclovir intraveineux mg / kg toutes les h, ajusté pour la fonction rénale jusqu’à ce que les signes et les symptômes de la maladie à CMV se résolvent et les résultats du test d’antigénémie pp deviennent négatifs en général – Foscarnet intraveineux traitement mg ​​/ kg toutes les h, ajusté pour la fonction rénale, administré seul ou en Immunosuppression, traitement de rejet et prophylaxieUne thérapie immunosuppressive d’induction et d’entretien standard a été administrée par protocole et a varié au cours de la période d’étude Les patients recevaient régulièrement de la globuline antithymocyte et de la méthylprednisolone en traitement d’induction. L’immunosuppression de maintenance consistait en un inhibiteur de la calcineurine tacrolimus ou cyclosporine, un antimétabolite mycophénolate mofétil ou azathioprine, et des biopsies de prednisone Endomyocardial ont été réalisées comme surveillance du rejet d’allogreffe sur une base hebdomadaire standardisée pendant des semaines, toutes les semaines pendant des mois après la transplantation, puis – des mois jusqu’à des années après la transplantation et lorsque cliniquement indiqué. Le rejet cliniquement significatif a été défini comme une Les épisodes de rejet avec la classification de la Société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire ont été systématiquement traités par la prednisone orale à doses puisées-mg par voie orale par jour pour jours, alors que les épisodes de sévère grade de rejet ⩾A ont été traités par méthylprednisolone – mg par voie intraveineuse par jour et / ou par globuline antithymocytaire – mg / kg par voie intraveineuse par jour pendant plusieurs jours Définition et diagnostic de la maladieCVV ont été utilisés comme décrit ailleurs [ ,], avec une modification décrite précédemment Nous avons effectué un test de résistance génotypique par séquençage nucléotidique, soit directement à partir du plasma et / ou du sang , si la résistance au ganciclovir était suspectée, ou si la charge virale n’avait pas diminué après des jours de traitement par le ganciclovir par voie intraveineuse à pleine dose Dans ces analyses, les patients présentant une insuffisance primaire d’allogreffe nécessitant une re-transplantation au cours de la première année de suivi ont été censurés lors de la transplantation suivante. L’estimation de l’incidence cumulée de CMV a été calculée avec risque mortel Le classement Wilcoxon Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les proportions. Une analyse de régression à risque proportionnel de Cox a été réalisée pour identifier les prédicteurs indépendants de la maladie à CMV et de la maladie à CMV résistante au ganciclovir, ainsi que la mortalité à année Variables avec valeurs P & lt; dans le modèle univarié ont été entrés dans des modèles multivariés Des tests de rang de log ont été utilisés pour évaluer la signification des covariables P values ​​& lt; ont été jugés statistiquement significatifs Le rejet d’allogreffe a été évalué comme un facteur de risque dépendant du temps pour la maladie à CMV, et la maladie à CMV a été évaluée comme un facteur de risque dépendant du temps pour la mortalité

Résultats

Patient populationLes caractéristiques de la population étudiée sont présentées dans le tableau

L’incidence et les manifestations cliniques de la maladie à CMV L’incidence cumulée de la maladie à CMV, stratifiée par le statut sérologique du donneur et du receveur du CMV, est montrée dans la figure parce que le régime prophylactique du CMV a varié au cours de la période d’étude. L’incidence de la maladie à CMV un an après la transplantation était plus élevée chez les patients ayant reçu le régime prophylactique antiviral plus court, à savoir le régime A, qui consistait en jours de ganciclovir par voie intraveineuse que chez les patients recevant un traitement prophylactique. ceux qui ont reçu le schéma prophylactique antiviral le plus long, c’est-à-dire le schéma B, qui consistait en mois de ganciclovir oral dans le groupe D / R-% vs%; P & lt; et le groupe R% vs%; P & lt; Le moment de l’apparition de la maladie à CMV dans le groupe D / R- est également apparu significativement plus tôt chez les patients ayant reçu le schéma A, comparé à ceux ayant reçu le régime B médian, vs jours; P & lt; Les manifestations cliniques de la maladie à CMV, stratifiées par statut sérologique, sont présentées dans le tableau

Figure Vue largeTéléchargement de diapositive Incidence cumulative de la maladie à cytomégalovirus CMV, par le statut sérologique de CMV pour tous les patients A pour les patients ayant reçu un schéma prophylactique intraveineux de ganciclovir A; B, et pour les patients qui ont reçu un traitement prophylactique par le ganciclovir oral B; C D, donneur séropositif pour le CMV; Donneur D-, CMV-séronégatif; R, receveur séropositif pour le CMV; Receveur R-, CMV-séronégatifFigure View largeTélécharger diapositiveIncidence cumulative de la maladie à cytomégalovirus CMV, par sérologie du CMV pour tous les patients A pour les patients ayant reçu un schéma prophylactique intraveineux au ganciclovir A; B, et pour les patients qui ont reçu un traitement prophylactique par le ganciclovir oral B; C D, donneur séropositif pour le CMV; Donneur D-, CMV-séronégatif; R, receveur séropositif pour le CMV; R-, récepteur CMV-séronégatif

Manifestation clinique du cytomégalovirus Maladie à CMV, par le sérum du CMVTable Voir grandDiffuserDisposition clinique du cytomégalovirus Maladie à CMV, par sérotype CMVFacteurs de risque de la maladie à CMVL’analyse multivariée des facteurs de risque associés au développement de la maladie à CMV est présentée dans le tableau. et la réception du régime A de prophylaxie antivirale plus courte était des facteurs de risque indépendants pour le développement du rapport de risque ajusté de la maladie du CMV [HR], [% CI, -; P & lt; ] et [% CI, -; P & lt; ], respectivement Après avoir limité l’analyse aux seuls patients atteints d’une maladie à CMV invasive tissulaire, le sérodiagnostic D / R est resté le seul facteur de risque indépendant pour le développement d’une HR ajustée au CMV; % CI, -; P = L’année de la transplantation était significativement associée à un risque accru de maladie à CMV en analyse univariée, mais elle était hautement colinéaire avec un régime de prophylaxie antivirale et était donc exclue du modèle multivariable

Facteur de risque de cytomégalovirus Maladie à CMVIncidence et caractéristiques cliniques de la maladie à CMV résistante au ganciclovirL’incidence de la maladie à CMV résistante au ganciclovir, stratifiée selon le statut sérologique du donneur et du receveur et l’état de la maladie, est illustrée à la figure l’incidence globale dans la cohorte était faible%, presque% des cas de maladie à CMV symptomatique étaient associés à des souches de CMV résistantes au ganciclovir L’incidence de CMV résistant au ganciclovir était significativement plus élevée dans le groupe D / R que dans le groupe R [ %] vs [%] des patients; P = Le délai médian d’apparition de la maladie à CMV résistante au ganciclovir était de quelques jours après la transplantation, – jours Les patients atteints d’une maladie à CMV sensible au ganciclovir avaient reçu une médiane de jours de traitement par le ganciclovir avant l’apparition de la maladie. – pour les patients atteints de CMV résistant au ganciclovir Trois des patients atteints de CMV résistante au ganciclovir ont développé une pharmacorésistance lors du premier épisode de maladie à CMV, et le patient l’a développé durant le deuxième épisode de maladie à CMV Parmi les patients résistants au ganciclovir La maladie à CMV, décédée, avait une maladie invasive tissulaire documentée, et tous ont subi une hospitalisation importante suite au diagnostic de maladie à CMV résistante au ganciclovir, comparativement aux patients ayant reçu un diagnostic de maladie à CMV sensible au ganciclovir nausées et vomissement. ; P & lt; Le patient décédé a présenté des effets indésirables importants associés au traitement par le ganciclovir et le foscarnet, notamment une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, une leucopénie nécessitant l’administration de granulocytes stimulant les colonies et une neuropathie périphérique. Les mutations spécifiques conférant la résistance au ganciclovir -caractérisé et démontré définitivement conférer une résistance au ganciclovir

Figure Vue largeDownload slideIncidence de la maladie à cytomégalovirus résistant au ganciclovir CMV, par sérotype D, donneur séropositif pour le CMV; Donneur D-, CMV-séronégatif; R, receveur séropositif pour le CMV; Receveur R-, CMV-séronégatifFigure View largeTélécharger la lameIncidence de la maladie à cytomégalovirus résistant au ganciclovir CMV, par sérotype D, donneur séropositif pour le CMV; Donneur D-, CMV-séronégatif; R, receveur séropositif pour le CMV; R-, récepteur CMV-séronégatif

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints de cytomégalovirus résistant au ganciclovir Maladie à CMVTable View largeTélécharger la lameCaractéristiques des patients atteints de cytomégalovirus résistant au ganciclovir Maladie à CMVFacteurs de mortalité au cours de la première année après la transplantationLe taux de survie annuel de la cohorte était%, supérieur au taux national. Les analyses multivariées des facteurs de risque associés à la mortalité un an après la transplantation sont présentées dans le tableau. Parmi les variables incluses dans le modèle, seule la cardiopathie ischémique comme indication pour la transplantation cardiaque et le développement. de la maladie à CMV étaient indépendamment associés à une augmentation de la mortalité à l’année

Tableau View largeTélécharger slideFacteurs de risque pour la mortalité globale à l’année après la transplantationTable View largeTélécharge slideFacteurs de risque pour la mortalité globale à la suite de la transplantation

Discussion

En outre, tous les patients ayant reçu le foscarnet ont développé des anomalies électrolytiques significatives, une mucite et un dysfonctionnement rénal transitoire. Le patient a également reçu du léflunomide. n’ont pas d’effet virologique ou clinique apparent Étant donné les options antivirales limitées pour le traitement de la maladie à CMV résistante au ganciclovir et leurs toxicités, des stratégies visant à réduire l’incidence de cette complication rare mais grave sont justifiées.En général, la maladie du CMV se développe en% de la cohorte cardiaque. chez les receveurs de greffe et était significativement plus fréquente dans le groupe D / R que dans le groupe R Parmi les patients du groupe R qui ont reçu une prophylaxie antivirale pendant des mois de ganciclovir par voie orale, l’incidence de CMV était de & lt;%, et aucun cas de ganciclovir- une infection à CMV résistante est apparue, ce qui suggère que cette stratégie prophylactique est très efficace pour les patients avec R stat En revanche, l’incidence de la maladie à CMV dans le groupe D / R- chez les patients ayant reçu des mois de ganciclovir par voie orale était proche de%, et la maladie à CMV résistante au ganciclovir a été documentée en% des patients. Les stratégies potentielles pourraient inclure l’utilisation d’agents plus biodisponibles, à savoir le valganciclovir plutôt que le ganciclovir oral, une prophylaxie plus longue, la vaccination des receveurs séronégatifs contre le CMV ou l’administration de traitements préventifs. Des études récentes ont comparé le ganciclovir oral au valganciclovir et au ont suggéré que les agents sont comparables Dans notre institution, nous avons récemment changé pour le valganciclovir en tant qu’agent prophylactique pour les patients avec un statut D / R- et R. La découverte qu’un cours de ganciclovir par voie orale était associée à des taux plus faibles de CMV que le régime de ganciclovir par voie intraveineuse suggère que, peut-être, de plus longues durées de prophylaxie pourraient être encore plus efficaces. La voie d’administration du ganciclovir différait dans les schémas posologiques, c’est-à-dire la voie orale pour le régime de mois et la voie intraveineuse pour le régime de jour, il n’est pas possible d’exclure catégoriquement que ce facteur aurait pu également être contributif. le coût, la toxicité potentielle, le risque de résistance et la possibilité d’un retard encore plus important dans l’apparition de la maladie à CMV, la stratégie d’administration d’une prophylaxie de plus longue durée devrait être spécifiquement étudiée avant de pouvoir être recommandée. et devrait être spécifiquement évalué chez les receveurs de transplantation d’organes séronégatifs contre le CMV comme stratégie pour réduire l’incidence et la morbidité associées à la maladie CMV. Entre temps, les receveurs de transplantation cardiaque avec statut D / R doivent être étroitement surveillés pour le développement possible de la maladie. après l’arrêt de la prophylaxie, de sorte qu’une thérapie antivirale rapide puisse être administrée pour réduire le risque d’infection à CMV Une constatation intéressante et inattendue était que la maladie à CMV était indépendamment associée à un risque accru de mortalité à la suite de la transplantation. Cette association était significative même lorsque nous contrôlions un certain nombre de variables, et l’ampleur de l’association était fortement ajustée; % CI, – L’association entre la maladie à CMV et une mortalité accrue a déjà été rapportée chez des receveurs de greffe de foie et de rein, mais à notre connaissance, elle n’a pas été rapportée précédemment chez les transplantés cardiaques. l’effet indirect de l’infection par le CMV sur le développement de la greffe d’allogreffe cardiaque , qui a été associée à une mortalité tardive chez les transplantés cardiaques D’autres mécanismes sont également possibles, mais nous n’avons pas été en mesure de les définir plus avant. le caractère rétrospectif de cette étude, le nombre limité d’événements cliniques et l’impossibilité d’inclure d’autres variables pouvant avoir influencé la mortalité de ces patients, nous considérons l’association de la maladie CMV avec mortalité dans notre étude comme une découverte intéressante et importante doit être confirmée par de futures étudesLes forces de l’étude comprennent la taille relativement grande de la cohorte, l’utilisation de Les limitations potentielles incluent la conception rétrospective de l’étude, l’inclusion d’un seul centre de santé, l’absence d’utilisation de la prophylaxie au valganciclovir et le nombre relativement faible de cas de maladie à CMV résistante au ganciclovir. , nous avons démontré que la maladie à CMV, y compris la maladie causée par des souches résistantes au ganciclovir, demeure un problème clinique important chez les transplantés cardiaques avec statut D / R et associée à une morbidité significative Stratégies spécifiquement conçues pour réduire l’incidence et l’impact de la maladie à CMV dans le groupe D / R- des transplantés cardiaques sont nécessaires

Remerciements

Soutien financierUniversité de Washington Phillip A Fialkow Prix à l’APL et aux National Institutes of Health CA et CA Conflits d’intérêts potentielsAPL a reçu un soutien à la recherche et des frais de participation de Roche et Fujisawa Tous les autres auteurs: no conflicts