Home >> Essai à double insu, randomisé et contrôlé par placebo des capsules d’Itraconazole comme prophylaxie antifongique pour les patients neutropéniques

Essai à double insu, randomisé et contrôlé par placebo des capsules d’Itraconazole comme prophylaxie antifongique pour les patients neutropéniques

Pour évaluer l’efficacité des gélules d’itraconazole en prophylaxie des infections fongiques chez les patients neutropéniques, nous avons mené un essai randomisé prospectif, en double aveugle contre placebo. Les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques ou ayant reçu une greffe autologue de moelle osseuse ont reçu soit un traitement par itraconazole mg par voie orale deux fois par jour; n = ou du placebo n = Dans l’ensemble, les infections fongiques superficielles ou systémiques sont survenues plus fréquemment dans le groupe placebo% vs%; P = Il n’y avait aucune différence dans l’utilisation empirique de l’amphotéricine B ou des infections fongiques systémiques Parmi les patients présentant une neutropénie qui était profonde & lt; neutrophiles / mm et prolongés pendant au moins jours, ceux recevant l’itraconazole ont utilisé moins d’amphotéricine B empirique vs%; P = et développé moins d’infections fongiques systémiques% vs%; P = Chez les patients présentant une neutropénie profonde et prolongée, les gélules d’itraconazole à la dose de mg toutes les heures réduisent la fréquence des infections fongiques systémiques et l’utilisation de l’amphotéricine B empirique

Les infections fongiques systémiques sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients neutropéniques Leur incidence varie considérablement selon l’affection sous-jacente:% -% chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde recevant une chimiothérapie standard, mais chez les patients recevant une moelle osseuse allogénique transplants La mortalité associée aux infections fongiques systémiques est élevée, ce qui est le résultat de nombreux facteurs, notamment le retard du diagnostic, la persistance de l’immunodéficience et la résistance aux médicaments antifongiques. , traitement antifongique empirique et prophylaxie Au cours des dernières années, une série d’études ont évalué l’utilité des agents antifongiques dans la prophylaxie des infections fongiques chez les patients neutropéniques; Les agents étudiés comprennent le fluconazole , iv et l’amphotéricine B intranasale et l’itraconazole L’intraconazole est un composé triazole actif contre les levures et les moisissures, y compris les espèces Candida et Aspergillus. Dans cette étude, nous avons évalué l’efficacité des capsules d’itraconazole dans la prophylaxie des infections fongiques chez les patients atteints de cancer neutropénique, dans un essai randomisé, contrôlé contre placebo, en double aveugle.

Patients et méthodes

Les hôpitaux universitaires de l’Université Fédérale de Rio de Janeiro et l’Université de Rio de Janeiro Les critères d’admissibilité comprenaient les caractéristiques suivantes: hémopathie maligne ou greffe de moelle osseuse autologue; neutropénie anticipée & lt; neutrophiles / mm et une durée d’au moins jours; aucune preuve clinique d’infection fongique lors de la randomisation; pas de traitement médicamenteux antifongique systémique dans les jours précédant la randomisation; et aucune allergie aux azoles Les patientes qui étaient enceintes ou allaitantes, avaient une forte probabilité de décès au cours de la première heure, ou avaient des difficultés à ingérer des médicaments par voie orale. Les comités scientifiques de chaque institution participante ont approuvé l’étude. Les patients ont été assignés au hasard à un régime d’itraconazole ou de placebo à un: ratio Le code de randomisation a été scellé et était disponible seulement pour le coordinateur de l’étude dans le cas d’un événement indésirable grave Fioles contenant des gélules d’itraconazole Janssen-Cilag, São Paulo, Le Brésil ou des capsules placebo d’apparence identique ont été administrées à chaque patient en double aveugle. Les gélules ont été administrées au moment du repas. L’itraconazole ou le placebo a été instauré au début de la chimiothérapie, à la posologie de la gélule. les situations suivantes: la récupération de la moelle osseuse, définie comme un nombre absolu de neutrophiles & gt; / mm pour consécutive journées; initiation d’une thérapie antifongique empirique; la documentation de toute infection fongique, superficielle ou systémique; apparition d’effets secondaires indésirables liés au médicament à l’étude; Les tests biochimiques standard ont été effectués, y compris ceux pour déterminer les niveaux de potassium sérique, de magnésium, de créatinine, d’aminotransférases, de phosphatase alcaline, et l’amylase; De plus, le sang a été prélevé au bout de plusieurs jours et d’une prophylaxie pour l’évaluation des taux sériques d’itraconazole. Nous avons évalué la colonisation fongique au départ et hebdomadairement en cultivant des spécimens de l’oropharynx, du nasopharynx. , et la zone péri-rectale et de l’urine La colonisation fongique a été définie par la présence de champignons dans les cultures de surveillance et aucun signe clinique ou symptôme d’infection à ce site. Des cultures de sang ou d’échantillons d’autres sites suspectés d’infection fongique ont été L’administration empirique de l’amphotéricine B a été commencée après des jours de fièvre et de neutropénie si l’étude a été faite à la discrétion du médecin traitant. Si la fièvre, la neutropénie et la fièvre ont été observées, une antibiothérapie empirique a été instaurée avec la ceftazidime, l’amikacine et un antibiotique actif contre les organismes gram-positifs. ils avaient persisté malgré l’antibiothérapie empirique r s’il y avait une suspicion clinique raisonnable d’infection fongique systémique à cause d’un écoulement nasal, d’une douleur thoracique pleurétique, d’une toux sèche ou de nodules cutanés. Une infection fongique superficielle a été diagnostiquée lorsqu’un champignon était isolé d’un échantillon clinique et s’il y avait des signes d’infection. Une infection fongique systémique a été diagnostiquée par la découverte de champignons dans les levures sanguines ou les moisissures, de moisissures dans le lavage des sinus ou de matériel de biopsie, de sécrétions pulmonaires ou d’autres organes lorsque les symptômes et les signes de la maladie apparaissent. infection était évidente La prophylaxie était considérée comme échouée si le patient développait une infection fongique, superficielle ou systémique, ou nécessitait une thérapie antifongique empirique. La compliance était évaluée en comptant le nombre de capsules restées dans les flacons après que les patientes aient quitté l’étude. Si le patient a pris toutes les doses du médicament à l’étude, il est bon que le patient prenne au moins% des doses prescrites. oses et n’a pas ignoré & gt; doses consécutives de médicaments à l’étude, et pauvres si le patient a pris <% des doses prescrites ou sauté & gt; Le point final de l'étude utilisé pour le calcul de la taille de l'échantillon était l'initiation d'une thérapie empirique avec l'amphotéricine B. Sur la base de notre base de données, nous avons estimé que ~% de nos patients neutropéniques avaient besoin de données empiriques non publiées. supposé qu'une réduction absolue de% serait cliniquement significative Avec une erreur α de et une erreur β de, un total de patients dans chaque groupe serait nécessaire pour détecter une telle différence Tous les tests statistiques ont été réalisés comme des tests bilatéraux En comparant les variables dichotomiques , la valeur P a été calculée avec le test exact de Fisher ou le test In En outre, le% CI pour les différences entre les proportions a été calculé Pour les variables continues, la valeur P a été calculée par le test à deux échantillons de Wilcoxon. événements, nous avons utilisé le test de log-rank

Résultats

Caractéristiques au départ De septembre à juillet, les patients ont été inclus dans l’étude Cinq patients randomisés dans le groupe itraconazole et les patients randomisés dans le groupe placebo ont été exclus, car la durée de la neutropénie était & lt; Les caractéristiques des autres patients sont présentées dans le tableau Cent quatre patients ont reçu de l’itraconazole et ont reçu un placebo Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne l’âge, le sexe, les maladies sous-jacentes, la durée médiane des neutropénies et le nombre de Espèces de Candida à la ligne de base

Caractéristiques de la ligne de vie des patients neutropéniques randomisés pour recevoir l’itraconazole ou un placebo La colonisation nasale par l’espèce Aspergillus au départ était plus fréquente dans le groupe placebo, mais la différence n’était pas statistiquement significative P = ; % CI, -% à% Quinze patients du groupe itraconazole et des patients du groupe placebo ont reçu des greffes autologues de moelle osseuse Le nombre médian de jours d’étude était plus élevé dans le groupe itraconazole P = infections fongiques et besoin d’amphotéricine BTable montre le succès et taux d’échec pour les deux groupes Un traitement antifongique empirique a été commencé pour les patients% dans le groupe itraconazole et% dans le groupe placebo P =; % IC, -% à% Le délai d’initiation du traitement par l’amphotéricine B n’était pas significativement différent entre les groupes P =; test de log-rank

Tableau View largeTélécharger slideOutcome de la prophylaxie antifongique chez les patients neutropéniquesTable View largeDownload slideOutcome de la prophylaxie antifongique chez les patients neutropéniquesUne infection fongique est survenue chez les patients% dans le groupe itraconazole et dans% dans le groupe placebo P =; % CI,% -% L’infection fongique était superficielle chez les patients du groupe itraconazole et chez les patients du groupe placebo P =; % IC,% à%, alors que des infections fongiques systémiques sont survenues chez des patients du groupe itraconazole et dans le groupe placebo P =; % CI, -% à% Des infections fongiques dans le groupe itraconazole, superficielles et systémiques ont été diagnostiquées alors que les patients recevaient de l’amphotéricine B empirique, alors que parmi les infections fongiques dans le groupe placebo, les infections superficielles et systémiques étaient diagnostiquées amphotéricine empirique BLes taux globaux d’échec dans les groupes itraconazole et placebo définis comme la somme des patients ayant reçu l’amphotéricine B empirique et / ou ayant développé une infection fongique étaient respectivement% et%, P =; % IC,% -% Chez les patients présentant une neutropénie qui était profonde & lt; neutrophiles / mm et prolongé d’au moins jours, l’utilisation d’itraconazole a réduit de manière significative la fréquence des infections fongiques systémiques de vs de; P =; % IC,% -%, ainsi que le besoin d’amphotéricine B empirique vs%; P =; % CI,% -% Le tableau montre la distribution des isolats fongiques, les caractéristiques et les résultats des infections fongiques systémiques dans les deux groupes. L’infection la plus fréquente était la candidémie, survenue chez les patients, y compris les signes cliniques de candidose disséminée. aspergillose, qui est survenue dans le groupe placebo Le temps médian entre la randomisation et l’apparition de l’infection fongique était de plusieurs jours, – jours

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques et issues des infections fongiques systémiquesTable Voir grandDownload slideCaractéristiques et issues des infections fongiques systémiques Colonisation fongique Au cours de la période d’observation, la proportion de patients colonisés par l’espèce Candida a augmenté de% à% dans le groupe itraconazole P =; % IC, -% à% et de% à% dans le groupe placebo P =; % IC,% à% La différence dans la proportion de patients colonisés à la fin de la prophylaxie dans les groupes était statistiquement significative P =; % CI,% -% Colonisation par Candida albicans et non albicans Les espèces de Candida variaient parmi les groupes: au départ, la proportion de colonisation par Candida non albicans était de% dans le groupe itraconazole et de% dans le groupe placebo P =; % IC, -% à%, alors qu’à la fin de la prophylaxie% des patients du groupe itraconazole et% du groupe placebo étaient colonisés par des espèces non albicans Candida P =; % CI, -% à% Candida tropicalis était l’espèce Candida non albicans la plus fréquente dans les deux groupes La colonisation nasale par les espèces Aspergillus a augmenté de% à% dans le groupe itraconazole P =; % IC, -% à% et de% à% dans le groupe placebo P =; % IC, -% à% Effets secondaires et observance Les effets secondaires éventuellement attribués au médicament à l’étude sont survenus chez des patients du groupe itraconazole et chez des patients du groupe placebo P =; % CI, -% à% Une éruption cutanée développée chez des patients du groupe itraconazole et chez des patients du groupe placebo Les autres manifestations étaient des élévations transitoires des taux d’enzymes hépatiques chez les patients du groupe itraconazole et placebo et chez les patients nauséeux du groupe placebo groupe Trois patients du groupe itraconazole et patients du groupe placebo ont été retirés de l’étude en raison de la toxicité P =; % IC, -% à% La compliance a été considérée comme faible par les patients du groupe itraconazole et par les patients du groupe placebo P =; % CI, -% à% Taux sériques d’Itraconazole Les taux sériques d’Itraconazole au jour de la prophylaxie ont été déterminés chez les patients recevant l’itraconazole. Le taux sérique moyen était de ng / mL, compris entre – ng / mL. ; La prophylaxie a échoué chez aucun des patients dont les taux sériques ont été mesurés. Le taux sérique d’itraconazole au jour de la prophylaxie a été évalué chez les patients, et la valeur moyenne était de ng / ml, – ng / mLSurvival Huit patients du groupe itraconazole et dans le groupe placebo est mort P =; % CI, -% à% Dans le groupe itraconazole, le décès était dû à une infection bactérienne chez des patients atteints d’Escherichia coli et de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline dans l’autre, malignité sous-jacente avancée chez les patients incluant un fongicide à Rhodotorula rubra, Dans le groupe placebo, la mort était due à une infection bactérienne chez des patients atteints de Streptococcus α-hémolytique et de S aureus résistant à la méthicilline dans l’autre, alors que Candi-demia, typhlite, pneumonie, saignement du SNC et cérébelleux Chez tous les patients atteints d’infections fongiques systémiques, la mortalité était plus élevée dans le groupe itraconazole que dans le groupe placebo, bien que la mort du patient dans le groupe itraconazole n’était pas due à l’infection fongique elle-même.

Discussion

La fréquence d’utilisation de l’amphotéricine B était due au fait que, en utilisant un protocole, l’utilisation de l’amphotéricine B empirique était disciplinée, réduisant ainsi sa fréquence. Tous les patients neutropéniques ne présentent pas le même risque d’infections fongiques systémiques En conséquence, un schéma prophylactique peut être efficace chez un sous-ensemble de patients et non chez un autre Bien qu’aucune étude ne porte spécifiquement sur les sous-populations de patients cancéreux présentant un risque plus élevé d’infections fongiques systémiques, il existe des preuves que les neutropénies profondes et prolongées risque Par conséquent, nous avons analysé ce sous-ensemble de patients, défini comme ayant & lt; neutrophiles / mm pendant au moins jours Dans ce groupe, les capsules d’itraconazole ont efficacement réduit l’utilisation de l’amphotéricine B empirique de% à%; P = et la fréquence des infections fongiques systémiques de% à%; P = Itraconazole a également réduit la prévalence de la colonisation par les espèces Candida A la fin de la prophylaxie, le pourcentage de patients colonisés était beaucoup plus élevé dans le groupe placebo. Il est intéressant de constater que l’effet de l’itraconazole semble plus prononcé sur les albicans que sur les albicans Espèces de Candida La proportion de sites colonisés par C albicans à l’inclusion était de% dans le groupe itraconazole et de% dans le groupe placebo, alors qu’à la fin de la prophylaxie, elle était de% et%, respectivement P = D’après les essais de fluconazole colonisation et infection par des souches résistantes au fluconazole, telles que Candida krusei et Candida glabrata Malheureusement, au moment de la réalisation de cet essai, les tests de sensibilité antifongique n’étaient pas encore standardisés et les souches n’étaient pas disponibles pour d’autres tests. la colonisation nasale par les espèces Aspergillus, la colonisation de base déséquilibrée a entravé toute analyse. Les capsules d’itraconazole ont été bien tolérées; Ces manifestations se sont produites dans des proportions égales dans le groupe placebo. La compliance était bonne, même chez les patients présentant une mucosite. Une des préoccupations majeures concernant les gélules d’itraconazole est que, dans certaines circonstances, elle n’est biodisponible que de manière erratique. -induit des dommages à la muqueuse intestinale, des doses allant jusqu’à mg / j ont été nécessaires pour atteindre des niveaux sériques jugés satisfaisants & gt; ng / mL , alors que les mêmes niveaux pouvaient être atteints avec des doses de mg / j chez des volontaires sains bradypnée. Dans une étude non contrôlée, les taux plasmatiques d’itraconazole étaient corrélés avec l’efficacité prophylactique . Le taux sérique moyen était dans la fourchette appropriée Cependant, chez les patients, le taux sérique était & lt; Malheureusement, le nombre d’échantillons de sérum disponibles pour la mesure des taux d’itraconazole était très faible, ce qui entrave l’analyse de la corrélation entre les taux sériques et l’efficacité. Néanmoins, les taux sériques très bas d’itraconazole dans De nombreux patients suggèrent que l’utilisation d’une préparation mieux absorbée ou de doses plus élevées d’itraconazole peut offrir une prophylaxie plus efficace. Récemment, une solution orale d’itraconazole avec un meilleur profil pharmacocinétique a été développée et elle a fourni des taux sériques adéquats chez les patients neutropéniques. a été testé en prophylaxie d’infections fongiques chez des patients neutropéniques dans un essai clinique randomisé en double aveugle. Un dosage de mg / kg toutes les h était utilisé chez les patients et d’autres patients recevaient un placebo. Des infections fongiques l’itraconazole et chez% des patients recevant le placebo P = L’utilisation de l’itraconazole a Iso réduit la fréquence de la candidémie P = et de la mort due à la candidémie P = Ces résultats avec l’utilisation d’une formulation mieux absorbée de l’itraconazole étayent davantage nos résultats avec l’utilisation de capsules comme observé dans d’autres essais cliniques de prophylaxie antifongique chez les patients neutropéniques , la survie globale de nos patients n’a pas été influencée par l’utilisation de l’itraconazole Une évaluation fiable de l’impact de la prophylaxie antifongique sur la survie nécessiterait cependant un échantillon beaucoup plus large de patients et des définitions plus strictes des causes de décès que celles habituellement possibles. En résumé, l’itraconazole sous forme de gélule diminue la colonisation fongique et les infections fongiques superficielles et systémiques chez les patients atteints de cancer neutropénique, principalement en raison d’une réduction des infections superficielles. Chez les patients présentant une neutropénie profonde et prolongée, l’itraconazole diminue l’utilisation de l’amphotéricine empirique B et la fréquence des infections fongiques systémiques Il a été bien toléré et n’a pas été associé à des événements indésirables cliniquement significatifs. L’utilisation prophylactique des gélules d’itraconazole doit être envisagée chez les patients présentant une neutropénie profonde et prolongée