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Utilité de la surveillance de la charge virale de l’hépatite C sur la thérapie antivirale à action directe

Contexte Les charges d’ARN du VHC servent de prédicteurs de la réponse au traitement pendant la thérapie par interféron. Nous avons évalué la capacité prédictive des taux d’ARN du VHC à la fin du traitement pour une réponse virologique soutenue pendant les traitements antiviraux à action directe. , les patients naïfs de tout traitement ont été traités avec sofosbuvir et ribavirine pendant des semaines n =, sofosbuvir et ledipasvir pendant des semaines n =, sofosbuvir, ledipasvir et GS- pendant des semaines n =, ou sofosbuvir, ledipasvir et GS- pendant des semaines n = L’ARN du VHC a été réalisé en utilisant le test Roche COBAS TaqMan HCV et le test Abbott RealTime HCV Valeur prédictive positive PPV et valeur prédictive négative NPV de l’ARN du VHC inférieure à la limite inférieure de quantification & lt; LLOQ à EOT pour SVR ont été calculés Tous les patients traités avec sofosbuvir et la ribavirine a eu l’ARN du VHC & LLOQ à EOT par les essais de Roche et Abbott, mais seulement atteint SVR PPV,% Parmi les patients traités avec le sofosbuvir et le ledipasvir avec ou sans GS- ou GS-,% / avaient l’ARN du HCV & LLOQ par le test de Roche et le PPV en rechute,% par le dosage Abbott,% / avaient l’ARN du VHC & LLOQ, dont le patient avait rechuté; En particulier, les patients ayant un ARN du VHC ≥LLOQ à l’intervalle EOT, – UI / mL ont atteint SVR NPV,% d’ARN du VHC quantifiable, – IU / mL a été mesurée semaines après le traitement chez les patients, et semaines après traitement chez le patient. avec des traitements contenant de l’interféron, de faibles taux d’ARN du VHC quantifiables à l’EOT n’empêchent pas le succès du traitement

L’infection par le CHC de l’hépatite C CChronic affecte environ un million de personnes dans le monde Jusqu’à récemment, la norme de soins pour le traitement des CHC était l’interféron pégylé, la ribavirine et un AAD antiviral à action directe pour Des essais cliniques récents ont démontré que les schémas thérapeutiques utilisant des combinaisons d’AAD permettent des thérapies plus courtes – des semaines avec des taux élevés de réponse virologique soutenue et une tolérabilité améliorée [- Historiquement, les taux d’ARN du VHC du virus de l’hépatite C ont été un marqueur prophylactique prédictif des résultats du traitement Les valeurs seuils d’ARN du VHC à des moments précis ont été utilisées pour orienter les décisions concernant la poursuite ou l’arrêt du traitement contenant de l’interféron. Probabilité de succès du traitement Les schémas de traitement uniquement par interféron, sans AAD, remplacent les schémas contenant de l’interféron En conséquence, il est devenu essentiel de réévaluer l’utilité des taux d’ARN du VHC pour prédire les résultats du traitement et orienter la prise de décision clinique. L’objectif de cette étude était de déterminer la capacité des taux d’ARN du VHC à prédire la réponse thérapeutique. avec de nouveaux schémas thérapeutiques à base d’interféron consistant en un inhibiteur de la ribavirine pendant des semaines, du sofosbuvir et du lédipasvir inhibiteur de la NSA pendant des semaines, ou du sofosbuvir et du lédipasvir avec un inhibiteur de GSnonucléoside NSB ou un inhibiteur de GS-NS / protéase pendant des semaines. avec des régimes contenant de l’interféron , nous avons émis l’hypothèse que l’ARN du VHC quantifiable et détectable à la semaine et à la fin du traitement EOT pendant le traitement par DAA serait prédictif du rebond viral et de l’échec du traitement

Méthodes

Patients et conception de l’étude

Cent vingt patients monoinfectés par le VHC, naïfs de traitement, ont été inclus dans des essais cliniques dans un seul centre, le Centre de recherche clinique des Instituts nationaux de la santé Bethesda, Maryland Les participants éligibles étaient des hommes et des femmes âgés de ≥ ans et infectés Sérum d’infection par le génotype du VHC ARN du VHC ≥ UI / mL Critères d’éligibilité complets ont déjà été publiés Dans la première étude ClinicalTrialsgov nombre NCT, les patients recevaient sofosbuvir mg / jour avec ribavirine mg / jour basé sur le poids pour les participants pesant & lt; kg / jour pour les participants pesant ≥ kg pendant des semaines n = ou sofosbuvir avec ribavirine à faible dose mg / jour pendant des semaines n = Un patient a arrêté le traitement après seulement quelques semaines mais avait des données de charge virale de semaine, EOT et semaines après traitement Au cours de la deuxième étude, ClincialTrialsgov numéro NCT, les patients ont reçu le comprimé de sofosbuvir et de ledipasvir, mg / mg par jour pendant des semaines n =, le sofosbuvir, le lédipasvir et GS- mg / jour pendant des semaines n =, ou sofosbuvir, ledipasvir et GS-mg / jour pendant des semaines n = Un patient traité par sofosbuvir, ledipasvir et GS- ne disposait pas de données de résultats évaluables et en a été exclu. Dans l’ensemble, les patients ont été inclus dans cette sous-étude

Surveillance de l’étude

Les deux études ont été approuvées par le Conseil d’examen institutionnel de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID et ont été menées conformément aux lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques, la déclaration d’Helsinki et les exigences réglementaires. en tant que sponsor de l’étude et moniteur médical, Gilead Sciences Inc a fourni des médicaments à l’étude et des conseils scientifiques

Mesures de l’ARN du VHC

Les niveaux d’ARN du VHC ont été mesurés en utilisant le test Roche COBAS TaqMan HCV, et le test Abbott RealTime HCV comme décrit précédemment Les deux dosages ont une limite inférieure de quantification LLOQ, définie comme la plus faible concentration d’ARN du VHC pouvant être quantifiée précisément. IU / mL Roche et IU / mL Abbott En dessous du LLOQ & LLOQ, l’ARN du VHC est dit «non quantifiable» et peut être qualifié de TD cible ou de cible non détectée TND La limite inférieure de détection LLOD n’est pas utilisé dans cette étude car il s’agit d’une estimation extrapolée qui peut varier pour le même dosage dans différentes conditions De plus, pour tout dosage donné, les niveaux d’ARN du VHC entre zéro et LLOD peuvent encore entraîner une détection de la fréquence statistique. nomenclature utilisée dans cet article , ainsi que les lectures correspondantes pour les dosages de Roche et Abbott

Tableau Relevés des dosages de l’ARN du virus de l’hépatite C et dosage de la nomenclature Dosage Définition de l’abréviation Abbreviation utilisée Roche COBAS TaqMan Test HCVLLOQ = UI / ml UI / ml- million UI / ml Quantifiable ≥LLOQ & lt; Non détectable mais détectable TD

Analyses statistiques

La valeur prédictive positive PPV et la valeur prédictive négative NPV des niveaux d’ARN du VHC à la semaine et EOT pour la RVS ont été calculées pour chaque régime de traitement et les deux Dosage de l’ARN du VHC de Roche et Abbott La RVP a été définie comme l’ARN du VHC & LLOQ semaines après l’achèvement du traitement Le VPR de l’ARN du VHC non quantifiable est la proportion de patients atteints d’ARN du VHC & LLOQ qui atteignent la RVS. patients atteints d’ARN du VHC TND & gt; LLOQ qui obtiennent SVR PPV = Nbre de patients ayant l’ARN du VHC & LLOQ qui atteignent la RVSNR des patients avec l’ARN du VHC & Lt; LLOQ% ou Nbre de patients ayant l’ARN du VHC TND & gt; LLOQ qui obtiennent SVRNo des patients avec ARN VHC TND

RÉSULTATS

Population étudiée

Les caractéristiques démographiques et cliniques des populations de l’étude sont montrées dans le tableau. Les participants étaient tous naïfs de traitement, majoritairement de race noire%, et infectés par le génotype du VHC a%, et avaient des niveaux élevés d’ARN du VHC plasmatique de base. IU / mL% Les caractéristiques initiales étaient similaires parmi les différents groupes de traitement dans chaque étude

Tableau Données démographiques et caractéristiques cliniques des participants à l’étude Caractéristique Sofosbuvir Ribavirine à faible dose n = Sofosbuvir Ribavirine à base de poids n = Sofosbuvir Ledipasvir n = Sofosbuvir Ledipasvir GS- n = Sofosbuvir Ledipasvir GS- n = P Valeur Durée du traitement wk wk wk wk wk Âge , y, moyenne ± SD ± ± ± ± ± Sexe masculin Race Noir Blanc IMC, kg / m, moyenne ± SD ± ± ± ± ± génotype du VHC a b ARN du VHC & gt; IU / mL génotype ILB CC CT / TT IFNL génotype TT / TT ΔG / TT, ΔG / ΔG Knodell HAI, Metavir ou Fibrosure score de fibrose – – Caractéristique Sofosbuvir Ribavirine à faible dose n = Sofosbuvir Basé sur le poids Ribavirine n = Sofosbuvir Ledipasvir n = Sofosbuvir Ledipasvir GS- n = Sofosbuvir Ledipasvir GS- n = P Valeur Durée du traitement wk wk wk wk wk Âge, y, moyenne ± SD ± ± ± ± ± Sexe masculin Race Noir Blanc IMC, kg / m, moyenne ± écart-type ± ± ± ± ± génotype du VHC a b ARN du VHC & gt; IU / mL génotype ILB CC CT / TT IFNL génotype TT / TT ΔG / TT, ΔG / ΔG Knodell HAI, Metavir, ou score de fibrose Fibrosure – – Données non présentées en% sauf indication contraireCréations: IMC, indice de masse corporelle; HAI, indice d’activité histologique; VHC, virus de l’hépatite C; SD, écart-typeView Large

Capacité prédictive de l’ARN du VHC à la semaine pour la RVS

Chez les patients traités avec des semaines de sofosbuvir et de ribavirine,% / avaient la semaine HCV ARN & LLOQ et% / avaient l’ARN du VHC TND & LLOQ par le test de Roche Trois patients n’avaient pas de test Roche ARN VHC complété la semaine ARN du VHC & LLOQ, atteint SVR PPV,%, et des patients avec ARN du VHC TND & LLOQ, atteint SVR PPV,% Deux patients avaient l’ARN du VHC ≥LLOQ à la semaine, dont la VAN récidivante,% et les patients avaient l’ARN du VHC ≥LLOQ ou ARN du VHC TD & lt; LLOQ, dont seule la VAN récurrente,% Les valeurs des Figures A et B utilisées pour calculer la VPP et la VAN sont présentées en détail dans le tableau supplémentaire

Figure View largeTéléchargement diapositive Capacité de l’ARN du VHC du virus de l’hépatite C à la semaine pour une réponse virologique soutenue après des semaines de traitement SVR Gauche: Pourcentage de patients présentant un taux d’ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification LLOQ est présenté chez les patients traités par sofosbuvir et ribavirine pour les semaines A, sofosbuvir et ledipasvir pour les semaines C, sofosbuvir, ledipasvir et GS- pour les semaines E, et sofosbuvir, ledipasvir et GS- pour les semaines G par les tests Roche et Abbott De même, le pourcentage de patients avec l’ARN du VHC cible non détectée TND

Capacité prédictive de l’ARN du VHC à EOT pour SVR

Tous les patients recevant le sofosbuvir et la ribavirine présentaient l’ARN du VHC TND & LLOQ par les tests de Roche et d’Abbott à EOT Figure A et B Cependant, seuls les patients ont obtenu une RVP PPV,% et le% / des patients restants ont présenté une rechute virale

Figure View largeTélécharger la diapositive Capacité de l’ARN du VHC du virus de l’hépatite C à la fin du traitement EOT pour une réponse virologique soutenue après des semaines de traitement SVR Gauche: Pourcentage de patients présentant un taux d’ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification avec sofosbuvir et ribavirine pendant les semaines A, sofosbuvir et ledipasvir pendant les semaines C, sofosbuvir, ledipasvir et GS- pour les semaines E, et sofosbuvir, ledipasvir et GS- pour les semaines G par les tests de Roche et d’Abbott De même, le pourcentage de patients avec la cible HCV ARN non détectée TND & Lt; LLOQ à EOT est également présenté pour chaque schéma thérapeutique B, D, F et H La valeur prédictive positive PPV et la valeur prédictive négative NPV pour les tests sont présentées sous les barres correspondantes sur chaque graphique. : Pourcentage de patients ayant obtenu une RVS pour chaque schéma thérapeutique Abréviation: N / A, sans objetFigure View largeTéléchargement de la diapositive Capacité hémorragique de l’ARN du VHC du virus de l’hépatite C à la fin du traitement EOT pour une réponse virologique soutenue après des semaines de traitement SVR Gauche: Pourcentage de patients avec ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification & lt; LLOQ à EOT est présenté chez les patients traités par sofosbuvir et ribavirine pendant les semaines A, sofosbuvir et ledipasvir C, sofosbuvir, ledipasvir et GS- pour les semaines E, et sofosbuvir, ledipasvir et GS- pour les semaines G à la fois par les tests Roche et Abbott De même, le pourcentage de patients avec cible HCV ARN non détecté TND & Lt; LLOQ à EOT est également présenté pour chaque traitement B, D, F et H La valeur prédictive positive PPV et la valeur prédictive négative NPV sont présentées sous les barres correspondantes sur chaque graphique. Droite: Pourcentage de patients ayant obtenu une RVS pour chaque traitement Abréviation: N / A, sans objet Tous les patients traités avec sofosbuvir et ledipasvir avec ou sans GS- ou GS- avaient l’ARN du VHC & LLOQ par le test de Roche chez EOT, chez qui le PPV avait récidivé,% contrairement à ceux qui ont reçu le sofosbuvir et la ribavirine, tous les patients n’avaient pas l’ARN du VHC TND & LLOQ à l’EOT sur les schémas thérapeutiques de courte durée ou semaines. Seuls% / avaient l’ARN du VHC TND & LLOQ chez EOT; ; Figure C-H Notamment, parmi les patients ayant un ARN du VHC TD

Patients avec ARN VHC quantifiable à EOT par le dosage Abbott qui ont obtenu une RVS

Sur les schémas thérapeutiques plus courts du sofosbuvir et du lédipasvir avec ou sans GS- ou GS-, les sujets avaient l’ARN du VHC TD & LLOQ et un autre patient avait l’ARN du VHC ≥LLOQ à l’EOT Tous les participants avec l’ARN du VHC quantifiable à EOT prenaient traitement de la semaine du sofosbuvir, du lédipasvir et du GS- n = ou du GS- n = deux patients ont atteint l’ARN du VHC TND & LLOQ après le traitement, les patients après le traitement et les patients après le traitement. semaines après la fin du traitement chez les patients, – UI / mL et semaines après la fin du traitement chez le patient UI / mL Malgré la présence d’un post-traitement quantifiable, tous ces patients ont atteint une RVSDecline des taux d’ARN du VHC chez les patients avec VHC quantifiable et détectable L’ARN tel que mesuré par le dosage Abbott est représenté sur la figure Vingt-deux patients avec l’ARN du VHC TD & Lt; LLOQ à EOT atteint SVR Seul patient traité avec le sofosbuvir, le ledipasvir et la rechute virale expérimentée par GS le patient a-t-il des taux d’ARN du VHC TD & LLOQ à EOT, une charge virale faible de IU / mL à la semaine suivant le traitement, et une rechute virale par semaine après le traitement?

Figure View largeTéléchargement de diapositive Patients atteints de virus de l’hépatite C quantifiable VHC ARN à la fin du traitement EOT atteignent une réponse virologique soutenue après des semaines de traitement SVR Parmi les patients traités par sofosbuvir et ledipasvir avec ou sans GS- ou GS-, l’ARN du VHC était égal ou supérieur La baisse des taux d’ARN du VHC entre le début du traitement et le moment de la RVS est indiquée pour chacune de ces personnes. Un patient a été traité avec du sofosbuvir, le lédipasvir. Patients avec un virus de l’hépatite C quantifiable ARN du VHC à la fin du traitement EOT obtiennent une réponse virologique soutenue après des semaines de traitement SVR Des patients traités avec sofosbuvir et ledipasvir avec ou sans GS- ou GS-, les patients avaient l’ARN du VHC égal ou supérieur à la limite inférieure de quantification LLOQ, et les patients avaient H Cible d’ARN CV détectée TD inférieure à la LLOQ à EOT La baisse des taux d’ARN du VHC du début du traitement au point temporel SVR est indiquée pour chacune de ces personnes. Un patient traité avec sofosbuvir, ledipasvir et GS rechute Abréviation: TND, cible non détecté

DISCUSSION

Les mesures d’ARN du VHC sur le traitement et à l’EOT n’étaient pas cliniquement utiles pour prédire la RVS dans cette étude des régimes d’AAD contenant du sofosbuvir, sans interféron. Les NPV faibles pour l’ARN du VHC à la semaine suggèrent que la majorité des patients avaient un ARN du VHC quantifiable ou détectable. Par rapport à ce qui a été observé avec un traitement contenant de l’interféron , de faibles taux de virus quantifiables après l’achèvement du traitement n’étaient pas prédictifs de rechute avec ces régimes DAA. Les mesures de l’ARN du VHC pendant les régimes contenant de l’interféron ont été utiles. Cependant, les données de cette étude suggèrent un rôle limité pour la surveillance de la charge virale pendant la thérapie basée sur DAA, en particulier dans les traitements de courte durée Les VAN faibles pour l’ARN du VHC à la semaine dans ces essais soulignent l’importance d’un traitement continu pour les patients qui ne parviennent pas à atteindre des charges virales indétectables pendant le traitement, car la probabilité de RVS est toujours salut Cette observation est en accord avec les données d’un essai de plus grande phase, où les patients avec le génotype du VHC ont été traités par le lédipasvir et le sofosbuvir avec ou sans ribavirine pendant des semaines Cependant, dans cette étude, la souspopulation des patients cirrhotiques semaines, et des taux de RVS significativement plus élevés après des semaines de traitement par rapport à des semaines de traitement , suggérant un rôle potentiel pour la surveillance de la charge virale dans certaines populations de patients traités avec des semaines de lédipasvir, de sofosbuvir et de GS- plus de la moitié avaient un ARN du VHC détectable à l’EOT par le test Abbott, la majorité d’entre eux ayant obtenu une RVS Cela incluait les patients avec de faibles taux d’ARN du VHC quantifiables & lt; Une virémie faible a également été détectée des semaines après l’achèvement du traitement chez ces patients et des semaines après l’achèvement du traitement chez le patient. Ces données indiquent que l’éradication virale peut être atteinte même lorsque l’ARN du VHC est sous-optimale. Pour cette nouvelle observation La présence de virus quantifiables ou détectables à l’EOT chez les patients ayant une RVS peut s’expliquer par un rôle du système immunitaire de l’hôte qui persiste après l’arrêt du traitement. Elle peut également s’expliquer par la détection de particules virales non infectieuses synthétisées présence d’agents qui perturbent la formation du complexe de réplication du VHC Des études récentes chez des patients recevant uniquement un traitement par DAA suggèrent une augmentation des réponses immunitaires innées [et] associées à la RVS. Les tests in vitro ont démontré qu’en présence d’inhibiteurs de la NSA du VHC, comme le lédipasvir, des virions non infectieux peuvent être produits par des hépatocytes infectés. Les patients peuvent ne pas avoir besoin d’être trop inquiets si une virémie détectable ou de faible niveau est présente à la fin du traitement lorsqu’ils utilisent le test ARN du VHC Abbott, car cela ne signale pas nécessairement l’échec thérapeutique. Les patients présentant une virémie détectable faible doivent continuer à être suivis Tous les participants étaient naïfs de traitement et seuls les patients avaient une cirrhose. Par conséquent, l’utilité clinique de la surveillance de la charge virale pendant un traitement par AAD de courte durée doit faire l’objet d’études plus poussées, En particulier, chez les patients présentant une cirrhose et / ou une expérience de traitement antérieure, il est difficile de déterminer les prédicteurs de la charge virale pour la rechute vs la RVS en raison de la puissance élevée des régimes DAA et des rares échecs thérapeutiques. L’utilisation de la surveillance de l’ARN du VHC va au-delà de la thérapie guidée par la réponse. Il s’agit plutôt d’un outil puissant pour mesurer le patient. Les niveaux d’ARN du VHC sont également utilisés pour détecter les percées virales sur le traitement Bien que le sofosbuvir ait un haut niveau de résistance à la résistance et aucune percée virale chez les patients adhérents à ce jour , les percées La puissance des thérapies AAD combinées permet une durée de traitement plus courte et des taux de RVS élevés Comme le paradigme du traitement du VHC continue de changer, les cliniciens doivent être conscients que la surveillance fréquente des taux d’ARN du VHC peut avoir des effets cliniques limités. En outre, contrairement aux traitements antérieurs à base d’interféron, les faibles taux d’ARN du VHC détectés à la fin du traitement par DAA de courte durée, et même après le traitement, ne signifient pas l’échec du traitement.

Remarques

Avis de non-responsabilité Le contenu de cette publication ne reflète pas nécessairement le point de vue des politiques du ministère de la Santé et des Services sociaux, ni la mention des noms commerciaux, des produits commerciaux ou de l’organisation n’implique l’approbation du gouvernement américain. Cette recherche a été financée en partie par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses Conflits d’intérêts potentiels AO est un employé de Gilead Sciences Inc Tous les autres auteurs ne signalent aucun potentiel ConflitsTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués