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Thérapie pour et prévention de la diarrhée du voyageur

La diarrhée aiguë associée au voyage international est souvent causée par Escherichia coli entérotoxigène, E. coli entéro-agrégatif ou norovirus Des études préliminaires pour définir ces entéropathogènes ont eu lieu à l’Université du Maryland pendant les années Theodore E. Woodward Bien qu’une réduction du taux de diarrhée soit possible En évitant les aliments et les boissons susceptibles d’être contaminés, une stratégie préventive plus efficace consiste à administrer quotidiennement de la rifaximine non absorbée pendant les voyages dans les zones où le risque de diarrhée du voyageur est élevé, c’est-à-dire dans les zones à risque élevé. diarrhée qui survient pendant le voyage, toutes les personnes qui planifient des voyages dans des zones à haut risque devraient prendre des médicaments contre les entéropathogènes bactériens courants: rifaximine pour le traitement de la diarrhée non parasitique commune, fluoroquinolone ou azithromycine. déterminer s’il est possible d’éviter une morbidité importante associée avec diarrhée et développement d’un syndrome du côlon irritable postinfectieux avec chimioprophylaxie et / ou traitement précoce et efficace

La diarrhée du voyageur est la maladie la plus fréquente chez les personnes migrant des régions industrialisées vers les pays en développement. La chimioprophylaxie et l’immunoprophylaxie peuvent réduire le risque de diarrhée du voyageur, alors que la thérapie antibactérienne empirique réduit efficacement les maladies.Le présent article traite des contributions historiques de BH Kean au sujet. Puis se déplace à l’Université du Maryland, Baltimore, où les premières études de l’étiologie de la maladie ont été effectuées Enfin, la revue est axée sur les études menées par mon groupe à l’Université du Texas-Houston. La présente revue de la chimioprophylaxie La diarrhée du voyageur est divisée en sections: histoire ancienne, études à l’Université du Maryland importantes pour identifier les agents étiologiques de la diarrhée du voyageur, développement d’un modèle de diarrhée du voyageur chez les étudiants américains au Mexique par l’Université du Texas-Houston, chimioprophylaxie et essais de chimiothérapie, et futu re études

Histoire ancienne

BH Kean et ses collègues ont étudié les voyageurs et les étudiants américains au Mexique et ont démontré que les médicaments antibactériens étaient efficaces pour prévenir la diarrhée du voyageur [, -] C’était la première preuve que les agents bactériens étaient responsables de la maladie. des voyageurs interrogés quittant Mexico pour leurs maisons aux États-Unis avaient pris des médicaments antibactériens pendant leur séjour au Mexique pour prévenir la maladie

Les études de l’Université du Maryland sont importantes pour identifier les agents étiologiques

Après avoir suivi une formation en médecine interne à l’Université du Minnesota, Minneapolis, j’ai rejoint l’Epidemic Intelligence Service des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis et j’ai été affecté à l’Université du Maryland. Theodore E Woodward et son chef de la section des maladies infectieuses, Dr Richard B Hornick figure Après avoir obtenu son diplôme de l’Emory Medical School à Atlanta, en Géorgie, je me suis intéressé à une carrière en cardiologie. et après que je sois tombé sous l’influence considérable du Dr Woodward et du Dr Hornick, j’étais engagé dans les domaines des maladies infectieuses entériques et de l’épidémiologie. Les études menées à l’Université du Maryland évaluaient l’étiologie, la pathogenèse, l’immunologie et la chimioprophylaxie de diarrhée infectieuse aiguë, en travaillant avec des bénévoles de la maison de correction du Maryland à proximité Jessup, Maryland

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Les architectes de l’Université du Maryland Division des maladies infectieuses dans les s et s étaient Theodore E Woodward et Richard B Hornick De gauche à droite, Richard B Hornick, HLD, Jonas A Shulman, et Theodore E Woodward, à Baltimore, Maryland Les architectes de la Division des maladies infectieuses de l’Université du Maryland dans les s et les étaient Theodore E Woodward et Richard B Hornick De gauche à droite, Richard B Hornick, HLD, Jonas A Shulman et Theodore E Woodward, en Baltimore, Maryland, en mai Des isolats d’Escherichia coli retrouvés sur les troupes américaines au Vietnam et d’autres sujets atteints de diarrhée aiguë ont été évalués sur des modèles animaux et des volontaires adultes et ont été trouvés produire des entérotoxines cholériques similaires à la production de diarrhée aqueuse aiguë. Pénétration shigellaire de la muqueuse intestinale conduisant à une diarrhée fébrile et dysentérique L’étude a permis de définir E. coli entérotoxinogène et l’entéroinve Dans le même temps, la faculté de l’Université du Maryland a travaillé avec des collègues des National Institutes of Health pour établir l’infectiosité humaine des filtrats de selles sans bactéries récupérés lors d’une épidémie de gastro-entérite dans une école primaire de Norwalk, Ohio. Dans les dernières années, le Dr James P Nataro de l’Université du Maryland a démontré l’attachement agrégatif de souches de E. coli productrices de diarrhée à des cellules de culture tissulaire. [, -] Ces souches d’E. Coli entéro-agrégantes ont été trouvées par notre groupe d’investigateurs comme étant des causes importantes de la diarrhée du voyageur dans diverses régions du monde.

Développement d’un modèle d’étudiant américain de la diarrhée du voyageur au Mexique par l’Université du Texas-Houston

En, après avoir déménagé à la nouvelle école de médecine de l’Université du Texas-Houston, j’ai développé un centre pour l’étude des maladies entériques. Des méthodes de laboratoire pour l’identification des pathogènes importants ont été établies. Les étudiants des États-Unis pour lesquels des taux élevés de diarrhée ont été démontrés après leur arrivée au Mexique ont développé une immunité après une courte période dans le pays . Dans notre population étudiante, nous avons constaté que les enfants entérotoxinogènes E coli et E coli entéroagrégatif étaient les principales causes de maladie [, -] C’est avec le modèle étudiant américain que de nombreuses études sur la thérapie et la chimioprophylaxie de la diarrhée du voyageur ont été réalisées

Essais de chimioprophylaxie et de chimiothérapie

Connaissant les causes de la diarrhée du voyageur et les sources d’infection entérique chez les voyageurs internationaux, des approches pharmacologiques pour la prévention et le traitement de la maladie ont été développées. Les bactéries antibactériennes étant les causes les plus importantes de la maladie, les agents antibactériens étaient les plus utilisés. chimioprophylaxie et chimiothérapie

Prévention de la diarrhée du voyageur

La prévention de la diarrhée du voyageur chez les personnes voyageant dans des zones à haut risque est un objectif important, compte tenu de l’incapacité temporaire. Bien que non prouvée, il est théoriquement possible de réduire la fréquence des diarrhées en portant une attention particulière aux aliments et boissons consommés. la prévention des maladies a été la table de chimioprophylaxie

Tableau lView grandDownload slideChemoprophylaxie pour la prévention de la diarrhée du voyageurTable lView grandDownload slideChemoprophylaxie pour la prévention de la diarrhée du voyageurAntibactériens en chimioprophylaxie Après les premières études de Kean et ses collègues précités, une renaissance de l’utilisation de la chimioprophylaxie antimicrobienne a eu lieu lorsque les Drs Brad et David Sack ont ​​organisé des études Les volontaires du Corps de la Paix des Etats-Unis ont reçu de la doxycycline tous les jours pour prévenir la diarrhée lors du transfert au Kenya Le médicament s’est avéré moins efficace pour prévenir la diarrhée lorsqu’il a été évalué dans des zones où des souches antibactériennes de E. coli diarrhéogéniques étaient présentesCiprofloxacine et norfloxacine ont été évalués pour la prévention de la diarrhée du voyageur et ont été trouvés pour fournir un taux de protection de ~%, comparable à celui noté pour les vaccins bactériens sous licence utilisés en médecine de voyage. Les fluoroquinolones sont fortement absorbés dans un sous-groupe de sujets, y compris l’irritabilité et l’insomnie, les symptômes gastro-intestinaux, les éruptions cutanées, les symptômes articulaires chez les enfants et, rarement, la rupture du tendon d’Achille. Ces arguments ont mené à une conférence de consensus sur le développement organisée par les National Institutes of Health des États-Unis pour recommander de ne pas utiliser de médicaments antibactériens absorbés dans la prévention des infections antibactériennes chez les personnes atteintes d’infections extra-intestinales. de la diarrhée du voyageur Notre groupe avait précédemment démontré que la bicozamycine antibactérienne mal absorbée réduisait l’apparition de la diarrhée lorsqu’elle était utilisée comme agent chimioprophylactique chez les voyageurs. Le médicament n’était pas développé pour être utilisé chez l’homme. Le rifamycine non absorbé qui avait été utilisé pour plus d’un La rifaximine a suscité moins de préoccupations au sujet du développement de la résistance et des effets indésirables que dans le cas des médicaments absorbés. Au cours de l’été, un essai multidose a été réalisé en Europe pour la diarrhée bactérienne. réalisée chez des étudiants américains voyageant au Mexique Les sujets ont été randomisés pour recevoir des comprimés de un, deux ou trois -mg ou un placebo tous les jours pendant des jours dans une étude en double aveugle lorsque maladie diarrhéique définie comme: selles non formées en h plus un symptôme Les doses de rifaximine ont été aussi efficaces pour prévenir la maladie, avec des taux de protection de% et de% notés pour la diarrhée. la maladie et la diarrhée nécessitant un traitement, respectivement, chez les sujets se présentant à la clinique et nécessitant un traitement antibiotique Le médicament a également empêché Symptômes intestinaux modérés à sévères La rifaximine n’a entraîné que des changements minimes dans la flore fécale au cours des semaines où elle a été administrée. Une deuxième étude évaluant une dose unique de rifaximine versus placebo a été répétée pendant l’été au Mexique et a produit des niveaux similaires de protection Dans les études précédemment menées, les taux de conformité étaient largement supérieurs à%, tel que déterminé par le nombre de pilules et les journaux intimes Une troisième étude examinant la valeur de la rifaximine pour la chimioprophylaxie est actuellement en cours en Thaïlande; Les voyageurs suisses sont inscrits à cette étude à Zurich, en Suisse, par le Dr Robert Steffen, et, alors que les voyageurs sont en vacances à Phuket, ils sont suivis par le Dr Steffen et HLD pour la survenue de diarrhée.Bismuth subsalicylate BSS comme chimioprophylaxie BSS La chimioprophylaxie a été évaluée lorsque le médicament et les produits de la réaction intestinale au bismuth présentaient des effets antimicrobiens. Lorsque le BSS était pris à raison d’une fois par jour et par repas et au coucher, Lorsque des comprimés de deuxmg ont été administrés au moment des repas et au coucher, g, un taux de protection de% a été observé Les sujets ont fréquemment souffert de langue noire et de selles suite à un sulfure de bismuth inoffensif. TraitementProbiotics in chemoprophylaxis Les cultures microbiennes vivantes ont été utilisées pour tenter de peupler l’intestin et produire une interférence protectrice contre l’entéropée ingérée Thogens Les probiotiques candidats principaux dans la médecine de voyage sont Lactobacillus GG et Saccharomyces boulardii Bien sûr pour l’usage dans les sujets immunocompetent, les préparations probiotic ont fourni la protection minimale contre le développement de la diarrhée du voyageur [, -]

Principes de thérapie pour la diarrhée du voyageur

En, la Food and Drug Administration américaine a annoncé à l’industrie pharmaceutique que les composés antidiarrhéiques en vente libre en vente libre devraient être évalués pour leur efficacité, alors que la seule exigence précédente était que les médicaments soient sans danger . le centre pour l’étude des maladies infectieuses entériques à l’Université de Texas-Houston a mené une série d’études examinant les divers composés antidiarrhéiques symptomatiques dans notre population étudiante américaine au Mexique. Un résumé partiel des résultats est fourni ici Les argiles Kaolin, pectine, et hydraté On a constaté que l’attapulgite de silicate de magnésium et d’aluminium ne provoquait qu’une amélioration minime de la formation des selles sans produire d’autres effets utiles. L’utilisation commerciale de ces composés aux États-Unis a été abandonnée en raison de leur manque d’efficacité. combinaison de kaolin et de pectine, est actuellement reformulée en BSS États-UnisLes agents antisécrétoires Bien que la molécule de bismuth semble être la partie active de la préparation lorsqu’elle est utilisée pour la prévention de l’infection entérique, on pense que la fraction active du BSS pour les effets antidiarrhéiques est associée au salicylate antisécrétoire. étant évalué pour l’utilisation comme thérapie pour la diarrhée aiguë Ils incluent SP – maintenant connu sous le nom de “crofelemer”; Napo Pharmaceuticals , qui bloque les canaux chlorure de l’intestin et conduit à une diminution de la perte de liquide; le racécadotril , un inhibiteur de l’enképhalinase qui inhibe la dégradation des opiacés endogènes; et le zaldaride , un inhibiteur de la calmoduline entraînant l’altération des processus intracellulaires de calcium et de transport. Les médicaments antisécrétoires sont modérément efficaces dans la réduction de la diarrhée aiguë, entraînant une réduction de ~% du nombre de selles produites. les divers composés antisécrétoires ont fourni des informations suggérant que le mouvement transmuqueux du liquide et des électrolytes est communément observé chez les patients souffrant de diarrhée aiguë et que les altérations sécrétoires de la diarrhée aiguë peuvent être modulées par diverses voies. Pfizer était le premier médicament antimotilité facilement disponible Ce composé est déconseillé, car l’atropine confère des effets indésirables indésirables sans effets antidiarrhéiques et parce que le chlorhydrate de diphénoxylate est associé à la dépression centrale des opiacés, potentiellement importante chez les enfants qui prennent une surdose de leurs parents. Le mécanisme de cette classe de médicaments est l’amélioration de l’absorption des fluides et des sels résultant du mouvement ralenti de la colonne luminale Bien qu’il soit considéré comme un médicament anti-myélitique. , le lopéramide a également de légères propriétés antisécrétoires qui sont exercées par l’inhibition de la calmoduline

Thérapie antibactérienne

Les premiers agents utilisés pour le traitement empirique de la diarrhée du voyageur étaient le triméthoprime-sulfaméthoxazole et la bicozamycine non absorbée . Les deux médicaments ont raccourci la durée des cas de diarrhée. Maladie pour laquelle les agents pathogènes bactériens étaient définissables mais l’étiologie n’a pas été établie Ces dernières années, une résistance au triméthoprime-sulfaméthoxazole s’est manifestée chez les bactéries pathogènes entériques, conduisant à la recherche de nouveaux médicaments Des études plus récentes ont porté sur les fluoroquinolones. -], rifaximine , et azithromycine Ces agents, s’ils sont actifs in vitro, raccourcissent la durée de la diarrhée de ~ h. Les souches de Campylobacter résistantes à la ciprofloxacine sont apparues comme un problème en Asie et se développent dans toutes les régions du monde, y compris États-Unis Ces souches peuvent être inhibées par de nouvelles fluoroquinolones qui n’ont pas encore été évaluées. Dans le traitement de la diarrhée bactérienne Bien que de nombreux cas de diarrhée du voyageur répondent à une dose unique de fluoroquinolone ou d’azithromycine, les voyageurs devraient recevoir, avant le voyage, suffisamment de médicaments pour les jours de traitement, car une partie des cas ne répondra pas. à un traitement à dose unique

Traitement de la diarrhée du voyageur. La rifaximine est un médicament antibactérien idéal pour le traitement empirique de la diarrhée du voyageur non septentrional. Elle n’est pas efficace contre la forme invasive de diarrhée associée à la fièvre et au passage de selles sanguinolentes. est noté dans <% des cas de diarrhée du voyageur dans les Amériques et en Afrique et qui, en Asie, est notée à environ deux fois cette fréquence. Le meilleur médicament pour le traitement de la diarrhée fébrile dysenterique du voyageur peut être l'azithromycine Espèce de Shigella , souches de Campylobacter sensibles à la ciprofloxacine et au ciprofloxacine et E coli diarrheogénique Dans des études menées au Mexique et impliquant des voyageurs américains, le lopéramide a apporté un bénéfice clinique supplémentaire lorsqu'il a été associé à un traitement antibactérien . , des études ont utilisé ofloxacin ou rifaximin Le médicament antibactérien a entraîné une guérison de la maladie qui n'a pas été observée lorsque le lopéramide a été administré seul Des effets additifs moins impressionnants ont été observés dans les études sur les traitements combinés effectués en Égypte ou en Thaïlande parmi les troupes américaines souffrant de diarrhée Le tableau présente les effets additifs notés lorsque la thérapie antibactérienne curative a été associée à une thérapie symptomatique rapidement active avec le lopéramide.

Table View largeTélécharger le traitement Combinaison de traitement pour la diarrhée du voyageur: thérapie antibactérienne curative et thérapie symptomatique rapidement active avec lopéramideTable View largeTélécharger slideCombinaison pour la diarrhée du voyageur: thérapie antibactérienne curative plus thérapie symptomatique rapidement active avec lopéramide

Futures études

La chimioprophylaxie avec la rifaximine est susceptible de devenir une approche plus importante pour la prévention des complications associées à la diarrhée et à la postdiarrhée, y compris le syndrome du côlon irritable, qui survient uniquement chez les personnes souffrant de diarrhée. La prévention de la diarrhée due aux entéropathogènes bactériens invasifs par l’utilisation d’un médicament non absorbé devrait être beaucoup plus facile que le traitement d’une infection intramuqueuse extensive. La rifaximine est active contre les souches Shigella, alors que son activité contre les souches prévalentes de Campylobacter est moins impressionnante. La rifaximine a été efficace dans la prévention de la shigellose expérimentale et de la dysenterie induite par Shigella chez des volontaires nourris avec une souche virulente de Shigella flexneri. Nous étudions la prophylaxie par la rifaximine chez des voyageurs suisses en Thaïlande, où les souches Campylobacter résistantes à la ciprofloxacine sont importantes. l’examen de la valeur du médicament contre d’autres formes de diarrhée invasiveLa dose optimale de rifaximine et la durée pendant laquelle le médicament peut être administré comme traitement préventif de la diarrhée pendant le voyage doivent être établies Une dose de mg comprimés est administrée deux fois par jour avec les principaux repas quotidiens Dans les études actuellement en cours en Thaïlande, nous évaluons l’utilisation de mg de rifaximine une fois par jour pour la prophylaxie. L’objectif de notre étude actuelle est de déterminer si la dose unique administrée quotidiennement peut prévenir efficacement les maladies entériques. Les études menées jusqu’à présent ont montré qu’une résistance de la rifaximine à la flore intestinale ne s’est pas produite avec la rifaximine. En outre, avec une très faible absorption de la rifaximine, l’antibiothérapie taux & lt;%, il est peu probable de produire une résistance parmi les bactéries extra-intestinales, un problème potentiel Je recommande actuellement que la rifaximine soit utilisée tous les jours pendant des voyages allant jusqu’à des semaines. Les recommandations pour des durées d’utilisation plus longues devraient être étudiées plus tard. Le coût de la rifaximine est de $ à $ par comprimé -mg. Bien qu’une analyse coût-efficacité formelle n’ait pas été effectuée, de nombreuses personnes trouveraient ce coût acceptable si la maladie était évitée. Évidemment, un avantage coûts-avantages de la prise du médicament serait La prophylaxie par la rifaximine reste controversée. Il est raisonnable d’offrir à tous les futurs voyageurs dans les zones à haut risque une prescription quotidienne de rifaximine pour le traitement de la rifaximine. Prévention de la diarrhée et, éventuellement, des complications postdiarrhéiques Il pourrait être utile de dresser une liste des voyageurs susceptibles de recevoir le plus de bénéfices. de la chimioprophylaxie, pour aider à guider les recommandations Une approche bien pensée consiste à recommander la prophylaxie à la rifaximine pour les personnes qui suivent des calendriers serrés, par exemple, les politiciens, les musiciens, les athlètes et les conférenciers; ceux qui ont déjà vécu la maladie, ce qui indique la possibilité d’une susceptibilité accrue; et les futurs voyageurs qui demandent une prophylaxie Les personnes immunodéprimées et les personnes infirmes qui pourraient inclure des patients atteints de maladies chroniques, dont le sida, le cancer, le diabète insulino-dépendant et l’insuffisance cardiaque, pourraient être ajoutés aux recommandations publiées. La prise quotidienne de rifaximine pendant le voyage doit également être accompagnée de médicaments à utiliser comme médicaments de secours pour le traitement d’une maladie rare. Le médicament idéal à cet effet est probablement l’azithromycine, qui est active contre la majorité des entéropathogènes bactériens, tout comme décrit ci-dessus Bien que le traitement combiné avec le lopéramide et les médicaments antibactériens semble être la stratégie la plus efficace pour la gestion de la diarrhée du voyageur chez de nombreux voyageurs, les nouveaux antisécréteurs devraient également être évalués en association avec des médicaments antibactériens. médicaments fourniront un soulagement précoce et efficace de la diarrhée aiguë sans oder la constipation postdiarrhée occasionnellement vu avec le lopéramide

Remerciements

DK, qui finance le Centre pour les maladies digestives de la côte du golfe du TexasCommandite de parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé “Hommage à Ted Woodward”, financé par une subvention sans restriction de Cubist Pharmaceuticals et un don de John G McCormick de McCormick & amp; Société, Hunt Valley, Maryland Conflits d’intérêts potentiels HLD a consulté, a reçu des honoraires pour avoir parlé et a reçu des subventions de recherche administrées par l’École de santé publique de l’Université du Texas-Houston de Salix Pharmaceuticals HLD a également consulté McNeil Consumer Healthcare, fabricant de lopéramide