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Développement, acceptation et utilisation des corrélats immunologiques de la protection dans la surveillance de l’efficacité des vaccins combinés

L’établissement de corrélats immunologiques de protection pour tous les antigènes vaccinaux est un objectif valable. Il permet d’homologuer de nouveaux vaccins sur la base de critères immunologiques définis, sans avoir besoin d’essais d’efficacité à grande échelle pour chaque nouveau produit. Ceci est particulièrement important pour l’évaluation de nouveaux produits combinés Les essais d’efficacité de chaque nouveau mélange seraient contraires à l’éthique parce que les vaccins systématiquement recommandés seraient refusés aux enfants du groupe témoin. L’établissement de corrélats immunologiques de protection devrait être un objectif défini de chaque essai d’efficacité. – comme l’immunité à médiation cellulaire, l’immunité muqueuse, les réponses à la mémoire et l’avidité des anticorps – devraient également être étudiés. Enfin, des efforts continus de surveillance sont également nécessaires pour surveiller l’impact des vaccins nouveaux et combinés sur les taux de maladie.

Lors de l’évaluation de nouveaux candidats vaccins, des études initiales se sont concentrées sur la sécurité et l’immunogénicité chez un petit nombre d’adultes normaux en bonne santé et, dans chaque étude successive, sur des enfants progressivement plus jeunes. L’immunogénicité est généralement mesurée par détection d’anticorps humoraux Après ces premières études démontrent l’innocuité et l’immunogénicité, de plus grands nombres de la population cible sont enrôlés dans des études sur l’efficacité des vaccins. Le but des essais d’efficacité est de déterminer si le vaccin protège contre les maladies confirmées par culture ou confirmées sérologiquement. les essais d’efficacité, les réponses immunitaires humorales sont mesurées chez tous les participants ou chez un sous-groupe, dans le but exprès de corréler les niveaux d’anticorps avec l’efficacité vaccinale. Lorsque les réponses immunitaires spécifiques aux antigènes vaccinaux sont directement corrélées avec l’efficacité du vaccin. la protection peut être définie Généralement ce c Cependant, ce corrélat peut ou non représenter le véritable mécanisme de protection. Par exemple, le niveau de réponse humorale après la vaccination peut être en corrélation avec la prévention de la maladie, mais la méthode réelle de protection peut être cellulaire. Parce que les réponses humorales et cellulaires sont bien corrélées, elles sont toutes deux corrélées avec la protection contre les maladies. Le fait que les anticorps ne soient pas un véritable substitut de la protection est souvent méconnu des vaccinologistes. Une compréhension approfondie de la pathogénie et des mécanismes de protection est fondamentale. établir des corrélats significatifs de protection Les mécanismes d’immunité impliqués dans l’établissement d’une protection contre les pathogènes bactériens extracellulaires encapsulés sont très différents de ceux impliqués dans la prévention, la limitation et l’élimination des infections intracellulaires. Ces observations sont résumées dans le tableau. g, la limitation et l’élimination des agents pathogènes bactériens extracellulaires La production d’anticorps est aidée par des cellules T auxiliaires appelées “cellules Th” CDTh; ces cellules sécrètent des cytokines, telles que IL-, et favorisent le développement des lymphocytes B et la protection des anticorps. Peu de rôle existe pour les cellules T auxiliaires appelées “cellules Th” CDTh et pour les populations de cellules suppressives T CDTc En revanche, pour les infections causées par des pathogènes intracellulaires, les anticorps Bien que les cellules CDTh soient quelque peu impliquées dans la limitation et l’élimination des infections, les cellules CDTc jouent un rôle beaucoup plus important. Comme mentionné ci-dessus, parce que les réponses immunitaires humorales jouent un rôle important dans la prévention des infections. aux antigènes vaccinaux sont les mesures standard de l’immunogénicité et les réponses à la muqueuse et à médiation cellulaire sont évaluées moins fréquemment, pour la plupart des vaccins, les niveaux d’anticorps humoraux sont les seules mesures disponibles pour corréler avec la protection

Effets de la vaccination des souris contre les pathogènes bactériens extracellulaires et intracellulairesLes méthodes d’évaluation des niveaux d’anticorps comme corrélats de la protection sont compliquées par plusieurs facteurs Premièrement, les anticorps humoraux peuvent se développer en l’absence de vaccination, en raison de l’exposition naturelle à des bactéries à réaction croisée Ceci est démontré dans la figure du travail original de Wright et Fothergill publié & gt; Il y a des décennies La ligne pointillée indique l’incidence des cas de maladie hémorragique invasive à Haemophilus influenzae de type b de la première enfance à la vie adulte Comme le montre la figure, l’incidence la plus élevée de la maladie survient chez les jeunes enfants – mois; après des années de vie, la maladie invasive est rarement observée La ligne solide reflète le pouvoir bactéricide du sang mesuré par la capacité du sérum à opsoniser et tuer les organismes Hib en présence de phagocytes. Des anticorps bactéricides ont été notés à la naissance mais sont tombés à des niveaux indétectables. Les niveaux d’anticorps bactéricides naturellement acquis ont été détectés dès les premières années et ont atteint un sommet de plusieurs années. La corrélation inverse entre l’incidence de la maladie invasive à Hib et la présence de «pouvoir bactéricide dans le sang». était frappante et fourni des données importantes pour prédire le niveau d’anticorps acquis naturellement nécessaires pour la prévention de la maladie invasive

Figure View largeTélécharger la lameIncidence des cas d’infection invasive à Haemophilus influenzae type b Hib de l’enfance à l’âge adulte Ligne pointillée Le pouvoir bactéricide du sang a été mesuré par la capacité du sérum à opsoniser et à tuer les organismes Hib en présence de phagocytes. Figure View largeTélécharger la lameIncidence des cas d’infection invasive à Haemophilus influenzae type b Hib de l’enfance à l’âge adulte Ligne pointillée Le pouvoir bactéricide du sang a été mesuré par la capacité du sérum à opsoniser et à tuer les organismes Hib en présence de phagocytes. Un autre moyen important pour déterminer quantitativement le taux d’anticorps associé à la prévention de la maladie est l’administration passive d’anticorps compatible. Chez les patients présentant des déficits en immunoglobulines, l’administration de quantités déterminées d’anticorps spécifiques a été corrélée avec la protection contre la maladie. matériau capsulaire bactérien a été évaluée chez des nourrissons amérindiens Une globuline hyperimmune humaine appelée «immunoglobuline polysaccharidique bactérienne» a été préparée à partir de donneurs de plasma immunisés avec des vaccins Hib, pneumococciques et méningococciques. À une dose de mL / kg, BPIG a augmenté les taux d’anticorps contre Hib par & gt; Par la suite, les anticorps diminuaient, avec une demi-vie moyenne de jours. Le traitement par BPIG des nourrissons Apache n’altérait pas leurs réponses en anticorps actifs contre la diphtérie-tétanos-coqueluche ou l’oligosaccharide Hib administrés simultanément. vaccins conjugués contre la diphtérie CRM Chez les nourrissons Apache à haut risque, les BPIG fournis à, et des mois ont fourni une protection significative contre l’infection invasive à Hib pendant l’enfance et ont fourni un corrélat général des anticorps associés à la protection. Un excellent exemple d’un tel corrélat a été récemment proposé à la suite de l’essai sur le vaccin conjugué contre le pneumocoque du Nord Kaiser En figure, les concentrations d’anticorps en microgrammes par millilitre sont indiquées pour les nourrissons recevant le vaccin témoin ou le vaccin antipneumococcique conjugué valide Parce que peu de contrôle et presque tous les receveurs de vaccins valides ont atteint des niveaux d’anticorps de – μg / mL, ces niveaux d’anticorps supportent probablement les corrélats immunologiques de la protection. De plus, il a été suggéré que le niveau d’anticorps nécessaire pour atteindre la protection peut différer parmi les sérotypes

Enfin, les données cinétiques à court terme, h après stimulation, n’ont pas été fournies pour déterminer si la réponse de la mémoire serait suffisamment rapide pour éviter les infections invasives à Hib. Cependant, ceci est un bon exemple d’utilisation de l’avidité des anticorps pour caractériser le système immunitaire. Il a été démontré que les réponses CMI aux antigènes coquelucheux des nourrissons amorcés avec des vaccins anticoquelucheux acellulaires trivalents persistent plus longtemps que les réponses humorales . Les enfants ont été évalués avant l’administration d’une dose de rappel du vaccin acellulaire chez les nourrissons préalablement sensibilisés. ces études, menées par Zepp et al en Allemagne, des réponses CMI robustes ont été notées avant le boost, bien que les niveaux d’immunité humorale aient diminué remarquablement. Cela suggère qu’une CMI persistante peut être détectée chez les enfants avant la dose de rappel. utilisé dans l’évaluation de nouveaux produits vaccinaux combinés Premièrement, les corrélats de protection peuvent valider l’homologation de nouveaux vaccins sur la base d’études d’immunogénicité comparant les performances des nouveaux vaccins avec des vaccins d’efficacité prouvée. Si chaque nouveau vaccin combiné devait être évalué dans des essais d’efficacité, le coût de développement des produits serait prohibitif. Il serait éthiquement difficile d’inscrire les nourrissons dans un groupe témoin non vacciné lorsqu’un vaccin est recommandé chez tous les nourrissons. Toutefois, l’accent mis sur les résultats d’immunogénicité devrait être placé dans un contexte clinique. Les différences numériques peuvent être statistiquement mais non cliniquement significatives. Les corrélats de la protection sont suffisamment importants pour être un objectif explicite de tous les essais d’efficacité. Comment des initiatives supplémentaires peuvent-elles être soutenues pour fournir des corrélats de protection nouveaux et améliorés? Un financement de recherche suffisant doit être fourni pour comprendre la pathogenèse des maladies et les mécanismes de protection. maladies évitables ciblées C La collaboration des évaluateurs de vaccins avec les immunologistes de base devrait fournir l’information translationnelle nécessaire pour mieux surveiller les réponses immunitaires significatives. La surveillance doit être effectuée pour détecter les taux de maladie. au cours du temps après l’introduction systématique des vaccins. Cela permettrait de détecter l’efficacité réduite du vaccin et stimulerait des études supplémentaires des réponses immunitaires chez les enfants. La résurgence récente de la maladie de H influenzae dans la population alaskienne a été détectée par une surveillance continue et souligne l’importance de ces méthodes. Dans la surveillance de l’efficacité du vaccin Avant la vaccination, les indigènes de l’Alaska ont connu des taux très élevés de la maladie invasive Hib et le transport Vaccination avec le vaccin conjugué Hib polyribosylribitol phosphate Neisseria meningitidis protéine de la membrane externe a commencé et Le vaccin DTC-HbOC, qui combine vaccin diphtérique-tétanos-coqueluche à base de HbOC [Hib oligosaccharide CRM], est devenu très actif, les cas de maladie invasive à Hib ont augmenté. L’expérience de Hib en Alaska peut indiquer à la fois le besoin d’atteindre les niveaux d’anticorps précocement dans la population à risque et la nécessité d’atteindre des titres d’anticorps plus élevés pour prévenir la transmission continue du Hib. Les essais multicentriques prospectifs devraient être en place pour évaluer ces échecs vaccinaux, car aucun centre n’aura probablement suffisamment de cas d’échec de vaccin pour soutenir ces enquêtes. En résumé, l’établissement de corrélats immunologiques de la protection pour tous les antigènes vaccinaux est un objectif valable Il permet d’homologuer de nouveaux vaccins lorsque des critères immunologiques définis ont été atteints, Il est particulièrement important pour l’évaluation de nouveaux produits d’association. Les essais d’efficacité de chaque nouveau mélange seraient contraires à l’éthique car ils nécessiteraient que les vaccins systématiquement recommandés soient refusés aux enfants du groupe témoin. L’établissement de corrélats immunologiques de protection devrait être un objectif de chaque essai d’efficacité. Certains nouveaux vaccins combinés, tels que les vaccins anticoquelucheux acellulaires, ont été homologués sur la base d’études comparatives sans corrélations immunologiques claires de la protection. Cependant, l’interprétation de la Les méthodes innovantes pour évaluer les réponses immunitaires, telles que l’immunité à médiation cellulaire, l’immunité muqueuse, les réponses de la mémoire et l’avidité des anticorps, devraient également être évaluées. Enfin, des efforts continus de surveillance sont nécessaires pour surveiller la réponse immunitaire. l’impact des vaccins nouveaux et combinés sur les taux de maladie