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Échec du traitement après sélection du VIH résistant à l’enfuvirtide dans le liquide céphalorachidien

Nous rapportons la sélection du virus de l’immunodéficience humaine résistant à l’enfuvirtide dans le liquide céphalo-rachidien, entraînant une perte de suppression virale dans le plasma. Ce rapport de cas souligne le danger potentiel d’une faible pénétration des inhibiteurs d’entrée dans le système nerveux central.

Actuellement, les agents antirétroviraux qui interfèrent avec le virus de l’immunodéficience humaine VIH-entrée, enfuvirtide et maraviroc, sont disponibles pour le traitement des patients infectés par le VIH multirésistante- Des données limitées sont disponibles concernant la pénétration de ces médicaments dans le système nerveux central SNC, un sanctuaire potentiel Nous décrivons la sélection du VIH résistant à l’enfuvirtide dans le liquide céphalo-rachidien du LCR d’un patient avec un ARN du VIH plasmatique indétectable, aboutissant finalement à un échec du traitement.Cas, un homme caucasien d’un an a présenté des troubles sensoriels et une instabilité de les extrémités inférieures menant à une démarche non coordonnée On lui avait diagnostiqué une infection par le VIH pour laquelle il avait initialement été traité par zidovudine en monothérapie. Au cours des années suivantes, plusieurs modifications ont été apportées en raison d’un échec virologique et d’une toxicité. VIH Les effets indésirables ont disparu après chaque changement de son antirétro Régime viral Dans, le nombre de cellules CD était de cellules / mm, et le niveau d’ARN du VIH plasmatique était & gt ;, copies / mL échantillon d’analyse de résistance génotypique P Figure A mutations de résistance multiples identifiées dans la transcriptase inverse ML, ED, DN, LV, AG, KH , VI, YL, MV, LW, TY, KE et HY et les protéases LI, IV, LF, IV, LP, AV, VI, VS, IV et LM mais pas de mutations liées à l’enfuvirtide Tropisme test The Original Trofile Essai; OTA, Monogram Biosciences a signalé la présence de virus à tropisme CCR seulement

Les taux d’enfuvirtide et de maraviroc ont été mesurés dans des échantillons de LCR et de plasma et h après l’ingestion du médicament, et le niveau total de darunavir a été mesuré dans des échantillons de LCR et de plasma et h après l’absorption du médicament. L’ARN du VIH n’a pas révélé de changements aux positions liées à la résistance dans la protéase et la transcriptase inverse, comparativement aux échantillons de plasma de référence CSF- et P Figure A En outre, l’analyse de la séquence CS-env. baseline, ne suggérant aucun changement dans le tropisme du VIHL’analyse des régions répétées heptad d’env-gp a révélé la mutation VA liée à l’enfuvirtide dans l’échantillon CSF CSF Figure A, alors que l’analyse de résistance ultrasensible dans l’échantillon plasmatique concurrent HIV RNA level & lt; copies / mL [~ copies / mL] n’a pas montré la sélection des mutations de l’enfuvirtide échantillon P Figure A En outre, l’analyse rétrospective d’un échantillon obtenu pendant la période de réplication à faible niveau après l’initiation du régime VIH niveau d’ARN, copies / mL fait Les concentrations totales d’enfuvirtide et de μg / mL ont été mesurées respectivement dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien. Sur la base du plasma, on a mesuré les concentrations de l’enfuvirtide dans les compartiments et les différences de pression médicamenteuse. La concentration plasmatique de l’enfuvirtide dans le liquide céphalorachidien semblait être inférieure à la concentration plasmatique libre estimée de μg / mL La concentration plasmatique totale de maraviroc était de μg / mL, correspondant à une concentration plasmatique libre de μg / mL% la liaison protéique , alors que seules des traces de maraviroc inférieures à la limite de quantification μg / mL ont pu être détectées dans le liquide céphalo-rachidien. Le taux plasmatique de darunavir était de μg / m L, correspondant à ~ μg / mL de liaison libre darunavir% protéine La concentration de darunavir dans le LCR a été estimée à μg / mL, ce qui est inférieur à la concentration plasmatique libre calculée et est en accord avec les résultats récemment publiés Au moment de l’échec thérapeutique mois après échantillon P Figure A, analyse génotypique détectée, pour la première fois, la mutation VA dans le plasma L’analyse phylogénétique a démontré une relation étroite valeur bootstrap,% de cette population plasma rebond avec la population virale dans les échantillons CSF Dans ce rapport de cas, nous décrivons la sélection du VIH résistant à l’enfuvirtide dans le LCR pendant le traitement de sauvetage tandis que l’ARN du VIH dans le plasma était sous la limite de quantification microsporon. L’ajout subséquent de darunavir amplifié au traitement antirétroviral entraînait la suppression de Taux d’ARN du VIH dans le liquide céphalo-rachidien Bien que la concentration de darunavir dans le liquide céphalo-rachidien soit faible, elle se situait toujours dans la plage de la concentration inhibitrice en% du darunavir. Les études sur la pénétration du LCR d’un autre inhibiteur de protéase boosté suggèrent également que la réduction des taux d’ARN du VIH dans le LCR peut être observée si les concentrations de CSF dépassent la concentration inhibitrice de% pour le virus sauvage Actuellement, seulement Chez ce patient, nous avons observé une faible pénétration du maraviroc dans le LCR, en ligne avec les données d’études animales A notre connaissance, il s’agit des premières données publiées sur les concentrations de maraviroc dans le LCR. Chez les patients ayant une augmentation transitoire du taux d’ARN du VIH dans le LCR, l’ARN du VIH était détectable dans le plasma. On a récemment observé une pénétration négligeable de l’enfuvirtide dans le LCR et une présence de VIH résistant à l’enfuvirtide dans le LCR. de VIH résistant à l’enfuvirtide dans le LCR peut précéder la sélection du virus résistant à l’enfuvirtide dans le plasma. On pourrait soutenir que la résistance à l’enfuvirtide comme déjà sélectionné dans le plasma pendant la décroissance lente initiale après le début de la thérapie de récupération À notre avis, ce scénario est peu probable, car nous n’avons pas détecté la mutation VA dans le plasma à ce moment-là De plus, au moment de la détection de la mutation VA Par conséquent, l’explication la plus probable est que de faibles concentrations d’enfuvirtide dans le LCR en l’absence de niveaux adéquats de maraviroc ont permis la réplication virale dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui a conduit à une sélection ultérieure. Le VIH résistant à l’enfuvirtide est finalement apparu dans le sang, peut-être par migration de cellules compétentes pour la réplication ou altération de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique entraînant un échec thérapeutique. Ceci suggère que le traitement par enfuvirtide doit être associé au médicament antirétroviral actif. avec une pénétration adéquate du SNC À notre connaissance, c’est le premier Échec du traitement par bing après la sélection initiale du VIH résistant dans un site de sanctuaire, illustrant le risque d’une faible pénétration des médicaments antirétroviraux dans le SNC

Remerciements

Nous remercions Mei Ling Chu et Carola Voorend pour leur assistance technique. Soutien aux Pays-Bas Organisation de Recherche Scientifique NWO VIDI Conflits d’intérêts potentiels AMJW a reçu un soutien financier pour la recherche, les voyages, les conférences et les conseils d’Abbott, Boehringer Ingelheim, Gilead, BMS, GSK, MSD, Pfizer, Roche et Tibotec MK ont été consultants auprès de Roche, Tibotec, GlaxoSmithKline, Abbott et Gilead Sciences; a été membre du bureau des conférenciers d’Abbott, de BMS, de Gilead Sciences, de GSK, de Pfizer, de Roche et de Tibotec; et a reçu un soutien financier de Roche Pharma, Pfizer et Tibotec AIMH est membre du conseil consultatif de BMS, Gilead, Novartis, Pfizer, Tibotec et a reçu un soutien financier de Pfizer et Gilead SFLL a reçu un soutien financier de Pfizer, Roche et Tibotec MN a reçu un soutien financier de BMS, MSD, Pfizer, Roche et Tibotec Tous les autres auteurs: pas de conflits