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Quand commencer la thérapie antirétrovirale

Le délai optimal pour commencer le traitement antirétroviral Le TAR pour le virus de l’immunodéficience humaine Les personnes infectées par le VIH restent incertaines Bien que les schémas thérapeutiques actuels soient efficaces pour supprimer la virémie et améliorer la fonction immunitaire, soient de plus en plus pratiques et bien tolérés, des préoccupations persistent concernant l’observance, Résistance aux médicaments et coût Bien que peu de résultats d’essais cliniques soient actuellement disponibles pour déterminer quand commencer le TAR, les grandes cohortes cliniques ont clairement démontré les avantages d’un traitement antirétroviral plus précoce pour réduire les événements cliniques liés au VIH et non liés au VIH. De nombreuses données suggèrent que la stratégie de traitement antirétroviral précoce est rentable et efficace Par conséquent, de nombreuses recommandations antirétrovirales du monde entier recommandent désormais l’instauration systématique du traitement antirétroviral lorsque le nombre de cellules CD4 diminue à <350 cellules / μL ou à une cellule CD4 supérieure. compte pour certains sous-groupes d'individus infectés par le VIH, tels que sd / ou allaitement des femmes et des personnes avec une néphropathie liée au VIH ou une co-infection par le virus de l'hépatite Des données supplémentaires sur les cohortes et les essais cliniques sont nécessaires

Le délai optimal pour initier une thérapie antirétrovirale contre l’infection par le VIH n’est pas clair Après le développement d’un TAR efficace au milieu des années 1990 [1-3], une évolution vers un début précoce de thérapie a eu lieu à la fin des tôt, frapper fort “[4-6] Cela a été suivi par la prise de conscience que les inconvénients et la toxicité liée au médicament de la combinaison ART ont provoqué des patients qui ont souvent connu un échec du traitement avec une pharmacorésistance associée; En effet, comme les combinaisons actuelles d’ARV démontrent des taux d’efficacité élevés avec des schémas thérapeutiques plus simples et mieux tolérés et parce que des classes supplémentaires de médicaments et de médicaments sont maintenant disponibles, les données émergentes soutiennent un retour au traitement plus précoce. 1 Cette revue résume les données récentes qui aident à éclairer la question de savoir quand commencer ART

Tableau 1Voir la diapositive grand formatÉvolution des lignes directrices du ministère de la Santé et des Services sociaux des États-Unis pour l’initiation de la thérapie antirétrovirale Tableau 1Voir grand formatTéléchargementÉvolution des lignes directrices du ministère de la Santé et des Services sociaux pour l’initiation de la thérapie antirétrovirale

Raisonnement

Le but du traitement antirétroviral est de supprimer la réplication virale, d’améliorer la fonction immunitaire, de prévenir la morbidité et la mortalité et, en fin de compte, de prolonger la survie en bonne santé. est progressif; les schémas thérapeutiques actuels suppriment la virémie, réduisent le risque d’émergence de souches virales pharmacorésistantes et augmentent le nombre de cellules CD4 et la fonction immunitaire générale; les schémas thérapeutiques actuels démontrent des réponses antirétrovirales durables jusqu’à ⩾7 ans [8]; certaines complications associées au VIH peuvent survenir, quel que soit le nombre de cellules CD4, par exemple le lymphome et la déficience neurocognitive; et le traitement du VIH réduit probablement la transmission du VIH dans la communauté La raison du retard de traitement est que les médicaments peuvent être peu pratiques et avoir des effets indésirables ou des toxicités associés; les effets indésirables à long terme des médicaments antirétroviraux peuvent être inconnus et continuent d’être signalés; le risque de progression de l’infection par le VIH est faible à des taux plus élevés de cellules CD4; malgré la réduction de la transmission du VIH par le traitement, environ 10% des patients acquièrent des souches virales pharmacorésistantes [9]; et les coûts des médicaments et de la surveillance Les données récentes aident à éclairer ces stratégies concurrentes

Etudes de cohorte

Des études de cohorte majeures démontrent de façon concluante que la mortalité est plus élevée chez les personnes qui commencent un TAR lorsque leur nombre de cellules CD4 est inférieur ou égal à 200 cellules / μL, comparativement aux personnes qui commencent un TAR avec des numérations CD4 plus élevées [10]. Parmi les cohortes nord-américaines et européennes, 61 798 années-personnes ont été suivies chez 20 379 adultes qui ont commencé un TAR entre 1995 et 2003. Ils ont trouvé que le nombre de CD4 au début était fortement lié au risque de développer le SIDA ou la mort. Plus précisément, le risque de décès était 14 fois plus élevé chez les personnes ayant amorcé un TAR avec un nombre de cellules CD4 de 200 à 350 cellules / μL, comparativement à celles ayant amorcé un TAR avec un nombre de cellules CD4> 350 cellules / μL. Action sur la séroconversion au sida et la mort est une collection de 23 études de cohorte d’adultes infectés par le VIH avec des dates bien estimées de séroconversion [12] Les collaborateurs ont présenté des prédicteurs de mortalité pour 9858 patients observés pendant une médiane de 8 ans après la séroconversion Deux tiers des participants ont commencé l’association ART au cours du suivi, et 597 6% sont décédés. Les collaborateurs ont trouvé un nombre de cellules CD4 plus faible, une numération plus faible de CD4 nadir ou une plus longue durée. durée de vie avec un nombre de cellules CD4 <350 cellules / μL ont montré des associations claires avec la mort due au SIDA, une infection non liée au SIDA, une maladie hépatique et une malignité non liée au SIDA. causant une proportion croissante de décès parmi les patients infectés par le VIH La cohorte Aquitane a observé 4194 personnes infectées par le VIH qui ont reçu le diagnostic de 109 cancers définissant le SIDA et 142 non définissant le SIDA pendant le suivi [13] la définition des cancers était indépendamment associée à la durée du temps passé avec un compte de cellules CD4 et un rapport de taux de 500 cellules / μL, 111 par année d'exposition; IC à 95%, 101-122; P = 02 Lodwick et coll. [14] ont présenté des données de mortalité provenant d'une combinaison d'études de cohorte d'Europe et d'Amérique du Nord comprenant près de 100 000 années-personnes de suivi chez des patients ayant un taux de CD4 récent de 350 cellules / μl; 487 patients sont décédés, pour un taux de mortalité global de 49 pour 1000 années-personnes. Les décès étaient liés au VIH pour 79 patients 16%, non liés au VIH pour 235 48% et de cause inconnue pour 173 36%. groupe avec des comptes de cellules CD4 & gt; 350 / μL, un nombre de cellules CD4 plus élevé était indépendamment associé à un taux de mortalité réduit, 095 pour 100 cellules / μL plus élevé de cellules CD4; IC 95%, 090-099 Cela suggère que les comptes de CD4 plus proches des niveaux normaux est un résultat clinique souhaité D'autres études de cohorte suggèrent que les niveaux normaux sont atteints de façon plus fiable lorsque ART est initié lorsque le nombre de cellules CD4 est> 350 cellules / μL [15, 16] Une justification majeure du TAR différé est l’évitement des toxicités induites par les médicaments. Cependant, les investigateurs de l’étude VIH ambulatoire [17] ont utilisé des données concernant 2165 patients observés depuis au moins 3 ans et ont trouvé que l’initiation du TAR était possible. le nombre de cellules> 350 cellules / μL était associé à un risque réduit de neuropathie périphérique et d’anémie, comparé à l’initiation à un nombre de cellules CD4 de 200-350 cellules / μL Le risque d’insuffisance rénale était similaire dans les 2 groupes [17]

Essais cliniques

Peu d’essais cliniques randomisés ont abordé la question du seuil optimal de numération des CD4 pour le traitement antirétroviral. Les données les plus pertinentes concernant les adultes proviennent d’une analyse de sous-groupe post hoc de l’étude SMART [18]. sujets naïfs d’ART n = 249 ou ayant interrompu l’ART 6 mois avant la randomisation n = 228 Les sujets ont été randomisés soit pour commencer un TAR immédiatement, soit pour différer l’ART jusqu’à ce que le nombre de cellules CD4 diminue à <250 cellules / μL [19] Dans cette analyse, le risque d'événements fatals et non fatals définissant le SIDA et non définissant le SIDA était 4 fois plus élevé dans le groupe TAR différé, comparé au groupe ART immédiat IC 95%, 169-1039; P = 002, bien que le nombre absolu d'événements ne soit que de 21 et 6 dans les groupes respectifs. Figure 1 Généralement, les taux de points finaux étaient deux fois plus élevés chez les sujets ayant déjà reçu un TAR, comparativement à ceux qui avaient été antirétroviraux. l'initiation immédiate de la TARV a semblé avoir le même effet dans les deux groupes - le risque d'événements graves était 75% plus faible chez les personnes randomisées pour recevoir un TAR immédiatement. Bien que l'analyse de sous-groupe SMART soit favorable à un traitement antirétroviral plus précoce, elle n'est pas définitive.

Figure 1View largeTélécharger slideTime à l’événement clinique majeur chez les patients qui étaient naïfs à la thérapie antirétrovirale ART ou qui avaient arrêté le TAR pendant 6 mois quand ils sont entrés dans les stratégies de gestion de la thérapie antirétrovirale SMART étude Kaplan-Meier courbes temporelles pour la probabilité cumulative de maladie opportuniste, grave La ligne rouge indique les événements parmi les participants au groupe DC conservation des médicaments, c.-à-d. différant le traitement antirétroviral, et la ligne bleue indique les événements chez les participants du groupe VS de suppression virale, c.-à-d. Reproduit du SMART Study Group [19] avec permissionFigure 1View largeDownload slideTime à un événement clinique majeur chez les patients qui étaient naïfs au traitement antirétroviral ART ou qui avaient arrêté le traitement antirétroviral pendant 6 mois lorsqu’ils sont entrés dans la thérapie SMART Kaplan-Meier courbes temporelles pour la probabilité cumulée de maladie opportuniste, La ligne rouge indique les événements parmi les participants du groupe DC de conservation des médicaments, c.-à-d. Différant le traitement antirétroviral, et la ligne bleue indique les événements chez les participants du groupe VS de suppression virale, c.-à-d. Des analyses additionnelles de l’ensemble de données SMART ont révélé que, parmi les sujets ayant un nombre de cellules CD4> 350 cellules / μL, le risque accru d’événements cliniques dans le groupe différé s’expliquait par des taux plasmatiques plus élevés de VIH. Niveaux d’ARN [20] Une question fondamentale non résolue est de savoir si cette augmentation de la morbidité et de la mortalité s’appliquera à ceux qui n’ont jamais commencé un TAR. Si tel est le cas, cela soutiendra fortement une décision d’instaurer un TAR plus précoce. -1 niveau d’ARN comparé à un seuil spécifique de numération des CD4 L’essai de thérapie antirétrovirale précoce chez les enfants atteints du VIH est une étude de phase III qui a recruté 377 nourrissons d’Afrique du Sud [2 1] Les nourrissons ont été infectés par le VIH et âgés de 6 à 12 semaines, avec un pourcentage de cellules CD4> 25% Les sujets ont été randomisés pour un traitement antirétroviral immédiat pendant 96 semaines, un traitement antirétroviral immédiat pendant 40 semaines ou un traitement différé de progression clinique ou immunologique En juin 2007, le Conseil de surveillance des données et de l’innocuité a interrompu les inscriptions en raison d’une mortalité accrue dans le groupe en traitement différé. Le taux de mortalité dans le groupe différé était de 25 décès pour 100 patients-années contre 6 décès pour 100 patients-années dans le rapport de risque combiné des groupes de traitement immédiat, 024; IC à 95% 011-052 Tous les sujets ont reçu un traitement antirétroviral et le suivi se poursuit

Essais cliniques en cours et prévus

Le réseau INSIGHT International pour les initiatives stratégiques dans les essais VIH mondiaux planifie un vaste essai clinique qui randomisera les sujets, à l’échelle mondiale, qui ont un nombre de cellules CD4> 500 cellules / μL pour avoir un traitement antirétroviral immédiat ou un traitement antirétroviral jusqu’à le nombre de cellules CD4 est <350 cellules / μL [22] Une phase pilote de l'étude recrutera au préalable 1200 sujets, avec la taille de l'échantillon pour le reste de l'étude à déterminer, lors de la révision initiale du base du taux d'événements Les principaux critères seront les événements fatals et non fatals définissant le SIDA, les événements non fatals graves non fatals et les événements non liés au SIDA mortels.Deux essais cliniques randomisés évaluent le moment du TAR initial dans les pays en développement. Le Réseau d'essais de prévention 052 / ACTG5245 [NCT00074581] abordera la question de savoir quand initier le TAR en tant qu'objectif secondaire. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer si le TAR réduit le risque de transmission du VIH. Les couples éligibles comprenaient un partenaire infecté par le VIH avec un nombre de cellules CD4 de 350-550 cellules / μL et un partenaire non infecté par le VIH. Les partenaires infectés par le VIH sont randomisés en traitement immédiat par rapport au traitement différé jusqu'à ce qu'ils développent une maladie définissant le SIDA ou une numération des cellules CD4 <250 cellules / μL Bien que le principal critère d'évaluation soit la transmission du VIH au partenaire non infecté par le VIH, l'étude aura une occasion unique d'évaluer l'effet du premier programme international de recherche sur le VIH. AIDS HT001 [NCT00120510] a terminé l'inscription de plus de 800 patients infectés par le VIH à Port-au-Prince, Haïti, qui avaient des numérations de CD4 de 200-350 cellules / μL; les patients ont été randomisés 1 pour avoir un traitement antirétroviral immédiat ou 2 pour subir un traitement antirétroviral jusqu'à ce que leur nombre de cellules CD4 soit <200 cellules / μL ou jusqu'à l'apparition d'une maladie définissant le SIDA. Le critère principal est la mortalité toutes causes confondues. pertinent pour les zones à ressources limitées

Rentabilité

Le projet coût-efficacité de la prévention des complications du SIDA a étudié le rapport coût-efficacité de la TAR en mettant au point un modèle contenant des données issues d’essais cliniques antirétroviraux et d’études de cohorte [23]. Espérance de vie de 14 à 27 ans, avec des ratios coût-efficacité de 13 000 $ à 23 000 $ par année de vie corrigée en fonction de la qualité AVCI, comparativement aux gains sans traitement Il est intéressant de noter que le rapport coût-efficacité diminue à mesure que la numération des CD4 augmente. Les auteurs ont conclu que le rapport coût-efficacité se comparait favorablement à d’autres interventions médicales courantes et que le traitement de départ était plus efficace lorsque le patient présentait un taux de CD4 supérieur à 50 cellules / μL. le nombre de cellules était efficace et efficient [23] Le même groupe a appliqué un modèle similaire aux adultes non-infectés par le VIH et estimé les coûts pour les payeurs gouvernementaux en Floride, au Massachusetts et à New York, avec la même conclusion que l’instauration d’un traitement antirétroviral lorsque le nombre de cellules CD4 du patient atteint 500 cellules / μL est rentable; Un autre groupe a utilisé une approche de modélisation pour comparer le TAR initial à un taux de cellules CD4 de plus de 350 cellules / μL ou 200-350 cellules / μL et a trouvé un traitement favorable. Les chercheurs ont évalué le rapport coût-efficacité dans les pays en développement Les chercheurs du Cap, en Afrique du Sud, ont trouvé que la TAR était raisonnablement rentable pour les patients sud-africains et qu’il y avait des bénéfice du traitement antirétroviral à chaque seuil de CD4 successivement plus élevé> 350 cellules / μL vs 200-350 cellules / μL ou <200 cellules / μL [26] Le groupe Efficacité économique de la prévention des complications du SIDA a développé des modèles pour la Côte d'Ivoire [ 27], l'Inde [28] et les Caraïbes orientales [29] qui ont abouti à des conclusions similaires

Lignes directrices actuelles

Les directives du Département américain de la santé et des services sociaux ont mis à jour leurs recommandations en janvier 2008 et recommandent maintenant le TAR pour tous les patients ayant un nombre de cellules CD4 <350 cellules / μL ; ils notent également que les données existantes sont inadéquates pour recommander de commencer le TAR à des numérations cellulaires CD4 plus élevées [7]. L'International AIDS Society-USA a mis à jour ses recommandations en août 2008 [30] tous les patients ayant un nombre de cellules CD4 <350 cellules / μL [32] Ils recommandent également un traitement antirétroviral pour certains patients avec un nombre de cellules CD4 de 350-500 cellules / μL Ils recommandent de différer le traitement, en général, pour les CD4 500 lignes / μL Les recommandations de la British HIV Association ont également été mises à jour en 2008 et recommandent le TAR pour les patients ayant un nombre de cellules CD4 ⩽350 cellules / μL et la participation à une étude «quand commencer» pour les cellules CD4 + 350 cellules / μL [31]

Les directives de l’Organisation mondiale de la Santé, mises à jour en août 2006, recommandent un traitement pour les patients ayant un nombre de cellules CD4 <200 cellules / μL. , considérant le TAR pour les patients avec un nombre de cellules CD4 de 200-350 cellules / μL, et différé pour les patients avec un nombre de cellules CD4> 350 cellules / μL [33] considérant que les directives nationales sud-africaines, mises à jour en 2004, la Southern African HIV Clinicians ‘Society a récemment mis à jour sa recommandation de commencer le traitement antirétroviral chez les patients ayant un nombre de cellules CD4 <350 cellules / μL [35]

Populations spécifiques

Certains sous-groupes de patients infectés par le VIH pour lesquels un traitement antirétroviral plus précoce doit être envisagé figurent au tableau 3. Ces sous-groupes peuvent présenter un risque plus élevé de morbidité et de mortalité par suite d’une infection VIH incontrôlée ou présenter un risque accru de transmission du VIH. Lignes directrices ART ont différé dans leurs recommandations pour ces sous-groupes de patients

Si l’initiation précoce du traitement antirétroviral est bénéfique pour les patients infectés par le VIH qui reçoivent un diagnostic de tuberculose.Infants et enfants L’étude Early Antiretroviral Therapy des enfants fournit un soutien fort pour l’initiation immédiate de la TAR pour les nourrissons infectés périnataux [21] Les lignes directrices sur la santé et les services sociaux pour l’utilisation d’agents antirétroviraux dans le traitement de l’infection pédiatrique au VIH recommandent l’instauration d’un traitement antirétroviral chez tous les enfants infectés par le VIH âgés de moins d’un an [37]. ART lorsque le pourcentage de CD4 est inférieur ou égal à 25% pour les enfants de 1 à 5 ans et de 350 cellules / μL pour les enfants de 5 ans et moins. Nombre de cellules CD4 ou pourcentages lorsque le taux d’ARN du VIH-1 est de ⩾100 000 copies / mL Co-infection par le virus de l’hépatite L’étude DAD sur la collecte de données sur les effets indésirables des médicaments anti-VIH w comme une étude de cohorte prospective qui a signalé 1246 décès chez 23 441 patients infectés par le VIH, avec 76 893 années-personnes de suivi [38] Cent-huit-un 145% de ces décès étaient dus à des causes hépatiques, et 90% des Il y avait une relation claire entre la numération des cellules CD4 et la mortalité liée au foie. Plus précisément, le taux de mortalité lié au foie était significativement plus faible chez les patients avec un CD4 récent. nombre de cellules ⩾500 cellules / μL, comparées à celles ayant un nombre de cellules CD4 de 350-499 cellules / μL 006 contre 012 décès par 100 années-personnes de suivi; Une infection chronique par le VHB est courante chez les personnes infectées par le VIH. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l’emtricitabine, la lamivudine et le ténofovir ont une activité contre le VHB; Il est donc difficile de traiter l’infection par le VHB de manière optimale sans influencer l’infection par le VIH. Si le traitement de l’infection par le VHB est indiqué, les patients doivent recevoir un traitement antirétroviral complet comprenant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse actifs contre le VHB [7, 31 L’infection par le VHC est également fréquente chez les personnes infectées par le VIH Il existe des preuves convaincantes que l’infection par le VIH accélère le taux de fibrose associée au VHC, comparativement aux patients infectés par le VHC seul [39]. au traitement antirétroviral précoce ou différé, 11 études de cohortes ont montré que le traitement antirétroviral était associé à un taux réduit de progression du VHC et 4 études ont également constaté un taux réduit de mortalité liée au foie [39]. avec co-infection par le VHC [31, 32] Néphropathie associée au VIH Néphropathie associée au VIH, la plus fréquente chez les patients africains une descendance peut entraîner une insuffisance rénale chez les patients infectés par le VIH. La pathogenèse n’est pas complètement élucidée, mais la réplication incontrôlée du VIH est un facteur de risque connu. Des preuves récentes suggèrent que la fonction rénale ne se rétablit généralement pas. Les antirétroviraux associés au VIH doivent être envisagés [7] Risque persistant de transmission du VIH Des taux plasmatiques plus faibles de VIH-1 sont associés à un risque plus faible de transmission sexuelle du VIH chez les patients ne recevant pas de traitement antirétroviral [41] que le contrôle de la réplication du VIH avec le traitement antirétroviral réduira également l’infectiosité des personnes infectées par le VIH [42] Le bénéfice clair du TAR pour réduire la transmission du VIH de la mère à l’enfant [43] fournit des preuves à l’appui de cette allégation. être envisagé pour les sujets considérés comme présentant un risque plus élevé de transmission du VIH, tels que ceux qui se livrent à des rapports sexuels à haut risque avec des partenaires sérodiscordants. En effet, certains chercheurs ont proposé y Initiation du traitement antirétroviral pour une population donnée, pour réduire la charge virale communautaire et le risque global de transmission sexuelle du VIH dans un réseau sexuel [44] La grossesse et l’allaitement réduisent considérablement le risque de transmission du VIH de la mère à l’enfant infection, et les recommandations majeures recommandent une TAR pour toutes les femmes enceintes infectées par le VIH, quel que soit le nombre de cellules CD4, afin d’atteindre un taux plasmatique indétectable d’ARN VIH-1 au moment de l’accouchement [43]. L’étude SMART suggère que l’interruption du traitement antirétroviral peut entraîner une augmentation de la morbidité et de la mortalité post-partum par rapport à la poursuite du traitement antirétroviral [18]. réduire la transmission par l’allaitement maternel [45], pratique courante chez les femmes infectées par le VIH dans de nombreuses parties du monde. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la poursuite du traitement antirétroviral soit envisagée Femmes après l’accouchement, peu importe le nombre de cellules CD4 au début du traitement, à moins qu’il n’y ait une raison impérieuse d’interrompre le traitement Des études randomisées sont prévues

Conclusions

Malgré les débats antérieurs sur l’initiation précoce ou tardive du TARV, on pense que le traitement antirétroviral devrait commencer plus tôt au cours de l’infection par le VIH. Le TAR contemporain est efficace, pratique et bien toléré, et les données proviennent d’études de cohorte importantes et de données cliniques randomisées. Les premiers essais antirétroviraux sont associés à une réduction du nombre d’événements cliniques, qu’ils soient liés ou non au VIH. Une initiation précoce du traitement antirétroviral semble également rentable. Chez les individus infectés par le VIH avec un compte de cellules CD4 <350 cellules / μL, certains sous-groupes avec des numérations de CD4 plus élevées peuvent également bénéficier du traitement antirétroviral Tandis que les données s'accumulent, les seuils de numération des CD4 peuvent augmenter davantage.

Remerciements

Soutien financier Instituts nationaux d’allergie et d’infectiologie K24 AI-51966 à RMGPotentiel de conflits d’intérêts TJW a reçu des subventions de recherche de Weill Medical College et a servi de consultant ad hoc à Tibotec et Pfizer RMG a reçu des subventions de recherche à Weill Medical College de Merck, Panacos, Pfizer, Schering et Tibotec; a été consultant ad hoc pour Bristol-Myers, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck, Monogram, Pathway, Progenics, Schering et Virostatics; et occupe le poste de président du comité de surveillance des données et de la sécurité de Koronis