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Exposition cumulative aux antibiotiques au fil du temps et risque d’infection à Clostridium difficile

Contexte Infection à Clostridium difficile L’ICD est une cause majeure de diarrhée d’origine hospitalière et est le plus souvent associée à des modifications de la flore intestinale normale causées par l’administration d’antibiotiques. Peu d’études ont évalué le risque d’ICD associé à la dose totale, la durée ou le nombre d’antibiotiques. Une étude de cohorte rétrospective menée de janvier à décembre auprès de patients hospitalisés âgés d’au moins un an recevant ou recevant plus d’antibiotiques. Résultats L’étude a identifié des hospitalisations pour des patients uniques et des cas de CDI, définis comme la détection de Nous avons observé des augmentations dose-dépendantes du risque d’ICD associées à l’augmentation de la dose cumulative, au nombre d’antibiotiques et aux jours d’exposition aux antibiotiques. Comparés aux patients n’ayant reçu que des antibiotiques, les ratios de risque ajustés RH pour ceux qui ont reçu, ou, ou plus d’antibiotiques étaient% intervalle de confiance [IC] -, CI -, et CI -, respectivement. La réception de fluoroquinolones était associée à un risque accru d’ICD, tandis que le métronidazole était associé à une réduction du risque de clonage. Les programmes d’intendance antimicrobienne axés sur la réduction globale de la dose totale ainsi que sur le nombre et les jours d’exposition aux antibiotiques et la substitution des classes d’antibiotiques à risque élevé aux substituts moins risqués peuvent réduire l’incidence des infections nosocomiales

Infection à Clostridium difficile L’ICD est une cause majeure de diarrhée d’origine hospitalière, dont l’incidence et la gravité ont augmenté ces dernières années L’évolution épidémiologique a été partiellement attribuée à l’émergence d’une nouvelle souche bactérienne, dénommée BI / NAP /, qui produit des niveaux élevés de toxines A et B et est hautement résistante aux fluoroquinolones Compte tenu de la charge et de la gravité accrues de l’ICD, il est de plus en plus nécessaire d’identifier les facteurs de risque modifiables pour l’exposition CDIntibiotique nosocomiale. La plupart des classes d’antibiotiques ont été associées au risque d’ICD , notamment les céphalosporines , la clindamycine et plus récemment les fluoroquinolones . Cependant, la qualité des études varie considérablement allergène. ce sujet est limité par l’utilisation de la méthodologie de contrôle des cas et l’évaluation rétrospective des expositions aux antibiotiques, un contrôle inadéquat gr En outre, les expositions aux antibiotiques pour les patients hospitalisés peuvent varier au cours de l’admission, et les études prospectives antérieures examinant la relation entre les antibiotiques et les CDI n’ont pas pleinement pris en compte ces changements complexes de l’exposition certaines études ont examiné le risque associé à la durée des régimes de traitement antibiotiques spécifiques, a seulement évalué les effets de la durée totale pour tous les cours sur le risque d’ICD Actuellement, il n’existe aucune mesure pour évaluer la dose cumulative d’antibiotique au niveau individuel du patient. Par conséquent, les données sur l’association entre la dose totale d’antibiotique et le risque d’ICD font défaut. Les preuves préliminaires suggèrent que le risque d’ICD augmente avec l’augmentation du nombre d’antibiotiques. d’antibiotiques utilisés, mais cette découverte n’a pas été confirmée [, -] L’exposition aux antibiotiques est le facteur de risque le plus facilement modifiable pour le développement de l’ICD; Cependant, la majorité des études antérieures se sont concentrées sur la classe d’antibiotiques plutôt que sur des modes d’utilisation plus complexes. Un récent éditorial , traitant des conséquences de l’utilisation sans restriction des antibiotiques sur les infections nosocomiales, a souligné le besoin de programmes de gestion des antimicrobiens. l’efficacité des thérapies actuellement disponibles Le développement de tels programmes devrait être éclairé par une recherche qui délimite les risques associés aux expositions cumulatives aux antibiotiques. En conséquence, nous avons examiné la relation entre les changements dans les expositions cumulatives aux antibiotiques et le risque d’ICD.

Méthodes

Conception de l’étude et participants

Une étude de cohorte rétrospective a été menée chez des patients hospitalisés à Strong Memorial Hospital SMH, un hôpital universitaire de soins tertiaires à Rochester, New York, entre janvier et décembre. Les patients ont pu contribuer plus que l’hospitalisation à l’étude, et l’hospitalisation était l’unité. d’analyse Les patients étaient inclus s’ils étaient âgés de: ans ou plus à l’admission, admis dans un service hospitalier adulte non hospitalisé et prescrit plusieurs jours consécutifs d’antibiotiques pendant leur séjour. Patients avec un test positif pour le C difficile dans les jours précédant l’admission. l’admission dans les jours suivant l’admission et ceux qui ont reçu la vancomycine orale dans les jours suivant l’admission ont été exclus en raison de la présence possible d’ICD au début du suivi. Toutes les données ont été obtenues électroniquement à partir des bases de données administratives et cliniques SMH. et dates de sortie, Classification internationale des maladies, Neuvième révision de la CIM – codes de procédure et de diagnostic, hospitalisations antérieures à SMH, tous les médicaments prescrits, et les unités hospitalières visitées pour chaque séjour hospitalier Approbation pour cette étude a été obtenue auprès des commissions d’examen institutionnel à SMH, Rochester General Hospital RGH, et Unity Health System

Évaluation des résultats

Les patients ont été suivis jusqu’à plusieurs jours après la sortie; Par conséquent, nous avons obtenu des informations sur tous les dosages positifs de C SMH et d’autres laboratoires qui desservent le laboratoire RGH de Rochester et le laboratoire clinique ACM afin de maximiser la sensibilité de la confirmation des cas. ELISA pour le C difficile Premier Toxin A et B, Meridian Bioscience chez SMH pendant un séjour hospitalier, ou dans l’un des systèmes de laboratoire dans les jours suivant la sortie Les laboratoires ne testent habituellement que les selles non formées et supposent que les patients ont des tests EIA positifs. avait une maladie symptomatique Le résultat d’intérêt était le délai avant l’apparition de l’ICD, défini comme le délai entre l’admission à l’hôpital et la première EIE positive pour les cas. Les personnes n’ayant pas présenté d’ICD à la fin du suivi étaient considérées comme non cancéreuses.

Évaluation de l’exposition

Dans tous les cas, les ordonnances de métronidazole rédigées dans les jours suivant une ordonnance positive d’EIA et de vancomycine orale rédigée à tout moment étaient considérées comme un traitement présomptif de l’ICD et étaient exclues de la liste des ordonnances d’antibiotiques. Les antibiotiques ont été regroupés dans les classes suivantes: aminoglycosides, céphalosporines de première et deuxième génération, céphalosporines de troisième et quatrième génération, clindamycine, macrolides, métronidazole, pénicillines, associations d’inhibiteurs de la β-lactamase dont le pipéracilline-tazobactam, les fluoroquinolones, sulfamides, vancomycine et divers, y compris les antituberculeux non classés ailleurs, les tétracyclines et d’autres agents rarement prescrits Les carbapénèmes ont rarement été prescrits &% de toutes les ordonnances et ont été groupés avec les céphalosporines de troisième et quatrième générations. dose totale pour chaque individu Les doses quotidiennes ont été standardisées selon le système DDD défini par l’Organisation Mondiale de la Santé. Les DDD sont déterminées par l’OMS en fonction de la dose standard d’un antibiotique particulier. Dans notre étude, la standardisation a été réalisée en divisant la dose quotidienne totale calculée par le DDD pour chaque antibiotique. Le nombre de DDD reçues a ensuite été additionné pour tous les antibiotiques. prescrit un jour donné pour arriver à une dose quotidienne totale On a laissé la dose totale d’antibiotique varier au cours de l’hospitalisation de sorte que, à tout jour de suivi donné, la valeur de la dose totale reflète la somme de tous les DDD prescrits pour tous. antibiotiques jusqu’à ce jour inclusivement Similaire à la dose totale, le nombre et les jours d’exposition aux antibiotiques ont été calculés quotidiennement. La durée totale cumulative était la mesure d en jours de traitement DOT, où plusieurs antibiotiques administrés le même jour sont comptés comme plusieurs jours d’antibiotiques Les mesures cumulatives de l’exposition aux antibiotiques n’ont pas montré de relation linéaire avec le log du danger et ont donc été divisées en quartiles

Covariables

Les facteurs de confusion potentiels suivants ont été évalués: la présence de comorbidités fondées sur le score CDS-ID des maladies chroniques, y compris l’ulcère gastroduodénal, le diabète, les maladies rénales, les maladies respiratoires, la transplantation et le cancer ; procédures chirurgicales et gastro-intestinales récentes utilisant les codes de la CIM pour les hospitalisations actuelles et antérieures; Infection par le VIH basée sur les codes de la CIM ou la prescription de médicaments spécifiques au VIH; expositions médicamenteuses non antibiotiques dichotomiques, y compris la chimiothérapie, les immunosuppresseurs, les antiacides, les laxatifs et les lavements; utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons PPI et d’inhibiteurs de l’histamine-H comme agents anti-acides; antécédents d’ICD définis comme toute EIE positive antérieure survenue plus de jours avant l’admission sur la base des résultats d’analyse positifs rapportés par tous les laboratoires; et «risque de colonisation» risque faible, moyen et élevé en tant que mesure dépendant du temps de la «pression CDAD associée à Clostridium difficile» basée sur les tertiles du taux de CDI par patient-jour pour chacune des unités hospitalisées incluses l’étude et la comptabilisation du transfert des patients d’une unité à l’autre pendant l’hospitalisation Les classements des unités ont été calculés en utilisant les taux mensuels et annuels; la variation des taux mensuels a été observée à l’unité, mais les classements relatifs des unités étaient cohérents lorsqu’on utilisait des taux mensuels ou annuels Seules les expositions, y compris la durée du séjour, survenant avant le développement de l’ICD ont été prises en compte

L’analyse des données

Toutes les analyses bivariées et multivariées spécifiques à l’hospitalisation ont été réalisées en utilisant des risques proportionnels marginaux de Cox. Modèles de PH avec une estimation de covariance robuste Comme les modèles incluent les expositions qui changent avec le temps, les ratios de risque des RR reflètent les regroupements de patients hospitalisés. comparaisons entre les individus avec et sans expositions au moment de chaque événement Pour les expositions variant dans le temps, les fréquences déclarées reflètent l’exposition à tout moment pendant l’hospitalisation Quatre modèles multivariés individuels ont été construits; pour chacune des classes d’exposition aux antibiotiques, dose, DOT, nombre et classe; le modèle multivarié pour la classe incluait toutes les variables de classe d’antibiotiques Tous les modèles multivariés étaient stratifiés sur la réception d’antiacides, de laxatifs ou de lavements en raison de la non-proportionnalité des dangers dans le temps. pour déterminer si les résultats étaient comparables entre les personnes ayant développé un ICD pendant l’hospitalisation et celles diagnostiquées après la sortie. Des estimations et des profils de risque semblables ont été observés pour les deux groupes. Données non présentées Les analyses statistiques ont été effectuées en SAS V SAS avec un alpha de

RÉSULTATS

Environ un pour cent des patients ont contribué à l’hospitalisation de la cohorte et% ont contribué moins que le maximum. Au cours de la période d’étude, il y avait des jours de suivi et des événements CDI. des patients, résultant en un taux d’incidence de, patient-jours% IC, L’âge médian des patients était intervalle interquartile [IQR]:; % étaient blancs,% étaient noirs et% étaient d’autres races Environ% étaient des inhibiteurs PPI ou H masculins prescrits à% des patients Cinquante-six% des patients avaient des antécédents d’ICD supérieurs à des jours avant l’admission actuelle. Les patients étaient significativement plus âgés que patients non cancéreux âge médian vs années, respectivement; P & lt; , mais il n’y avait pas de différence de race ou de sexe Les caractéristiques cliniques associées au développement de l’IDC sur analyse bivariée sont présentées dans le tableau Facteurs associés à un risque élevé de CDI: augmentation de la CDS-ID, procédures GI, infection par le VIH, durée de séjour, et une plus grande pression de colonisation Les médicaments associés à un risque accru comprennent les inhibiteurs de l’IPP et de l’H, les antiacides, les laxatifs, les lavements, les agents immunosuppresseurs et la chimiothérapie

Tableau Caractéristiques cliniques associées au développement de l’infection à Clostridium difficile Caractéristique ICD positif n% ICD négatif n% Indice de risque brut% IC% Nombre d’hospitalisations – score CDS-ID, IQRc médian, Cancer – Diabète – Greffe – Maladie rénale – Maladie respiratoire – Peptic ulcère – procédure GI, VIH, CDI précédent, risque de colonisation du patient – – – unité à faible risque Ref Unité à risque moyen, unité à haut risque, durée du séjour, IQRcdays médians b, inhibiteurs de l’IPP / H, antiacides, laxatifs, et les lavements, Agents immunosuppresseurs, Chimiothérapie, Caractéristique CDI positive n% CDI négatif n% Risque brut rapportab% IC Nombre d’hospitalisations – score CDS-ID, IQRc médian, Cancer – Diabète – Greffe – Rein rein se – Maladie respiratoire – Ulcère gastroduodénal – Procédure GI, VIH, Previous CDI, Risque de colonisation du patient – – – Unité à faible risque Ref Unité à risque moyen, Unité à haut risque, Durée du séjour, IQRcdays médians b, PPI / H les bloqueurs, les antiacides, les laxatifs et les lavements, les immunosuppresseurs, la chimiothérapie, la note CDI indique une infection à Clostridium difficile; CI, intervalle de confiance; CDS-ID, score de maladie chronique-Maladies infectieuses; IQR, intervalle interquartile; GI, gastro-intestinal; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; Réf, référence; IPP, inhibiteur de la pompe à protons; H, ratios histamine-aHazard et% CI à covariance simple Les modèles à hasards proportionnels de Cox avec estimation robuste de la covariancebHardard pour les augmentations de la durée du StaycIQR sont définis comme la différence mathématique entre le percentile th et le percentile. Les comparaisons entre les individus avec et sans exposition à chaque événement Les fréquences reflètent l’exposition à tout moment pendant l’hospitalisationVoir Grande Une comparaison des profils d’exposition aux antibiotiques pour les patients cas et non caséiques est présentée dans le tableau. Les classes d’antibiotiques les plus fréquemment prescrites étaient les céphalosporines de première et de deuxième génération, les% de fluoroquinolones, les combinaisons d’inhibiteurs de β-lactamases% et les données de vancomycine non représentées.

Tableau Comparaison des expositions cumulatives aux antibiotiques pour les hospitalisations par cas et non par cas Caractéristique CDI positif n% CDI négatif n% Taux de risque brutab% IC Rapport de risque ajustéacd% CI Dose journalière définie, médiane IQR – – & lt; Réf Ref,,,, & gt; ,, Jours antibiotiques, médiane IQRf – – & lt; Réf Ref,,,, & gt; ,, Nombre d’antibiotiques, médiane IQRf – – Ref Ref,, ou, ou, plus, Class-any pendant l’hospitalisationg Aminoglycosides,, Cephalosporines Première et deuxième génération,, Troisième et quatrième génération,, Clindamycine,, Macrolides ,, Metronidazole,, Pénicillines,, Combinaisons d’inhibiteurs de la β-lactamase,, Quinolones,, Sulfas,, Vancomycine,, Miscellaneoush,, Caractéristique CDI positif n% CDI négatif n% Risque brou de sucre%% CI Risque ajusté ratioacd% CI IQR médian – – & lt; Réf Ref,,,, & gt; ,, Jours antibiotiques, médiane IQRf – – & lt; Réf Ref,,,, & gt; ,, Nombre d’antibiotiques, médiane IQRf – – Ref Ref,, ou, ou, plus, Class-any pendant l’hospitalisationg Aminoglycosides,, Cephalosporines Première et deuxième génération,, Troisième et quatrième génération,, Clindamycine,, Macrolides ,, Metronidazole,, Pénicillines,, Combinaisons d’inhibiteurs de la β-lactamase,, Quinolones,, Sulfas,, Vancomycine,, Diversh,, NOTE CDI indique une infection à Clostridium difficile; CI, intervalle de confiance; IQR, intervalle interquartile; Réf, référence Tous les rapports de risque pour les variables dépendantes du temps reflètent les comparaisons entre les individus avec et sans exposition à chaque événement. Ratios de Hasard et% CI de covariance unique Modèles de hasards proportionnels de Cox avec estimation de covariance robuste et exposition aux antibiotiques dépendante du temps.Réglés pour les antiacides, les laxatifs et les lavements , âge, CDS-ID, procédures GI, antécédents d’ICD, VIH, risque de colonisation, agents suppresseurs d’acide, immunosuppresseurs, chimiothérapie et durée de l’hospitalisationCDS-ID, risque de colonisation, âge et procédures GI étaient des prédicteurs indépendants de l’ICD dans tous les cas. La différence mathématique entre les pourcentages du percentile et du percentile représente toutes les autres classes d’antibiotiques reçues pendant l’hospitalisation. Il comprend les tétracyclines, la nitrofurantoïne, le linézolide, la daptomycine, les agents antituberculeux tels que l’isoniazide et la rifampicine, et autres antibiotiques non autrement ssifiedView LargeOverall, les patients ont reçu des doses cumulatives, des nombres et des jours d’antibiotiques plus élevés que les non-cas. Nous avons observé une augmentation dose-dépendante du risque d’ICD avec augmentation de la dose cumulée, nombre et jours d’exposition aux antibiotiques. , CDS-ID, procédures GI, VIH, précédent CDI, risque de colonisation, agents suppresseurs d’acide, agents immunosuppresseurs, chimiothérapie, durée du séjour et administration d’antiacides, de laxatifs et de lavements, les patients ayant reçu des antibiotiques ont été multipliés Comparativement aux patients ayant reçu uniquement des antibiotiques IC% – Parmi les patients ayant reçu des antibiotiques ou des antibiotiques ou plus, les estimations ont augmenté à% CI – et% IC -, respectivement Des profils similaires ont été observés pour la dose cumulée et la durée d’exposition aux antibiotiques Les céphalosporines, les associations d’inhibiteurs de la β-lactamase, les fluoroquinolones, les sulfas et la vancomycine par voie intraveineuse étaient associées à un risque accru. de l’ICD, tandis que le métronidazole était associé à une diminution du risque d’ICD

DISCUSSION

Les associations de sulfamides et d’inhibiteurs de la β-lactamase n’ont pas été fréquemment associées à l’ICD , reflétant possiblement des différences de schémas de prescription. Dans une étude menée par Dubberke et ses collègues , des cours de vancomycine par voie intraveineuse plus longtemps ont été associés indépendamment à CDI intraveineuse vancomycine a rarement été associée à CDI dans des études antérieures , et nos résultats soutiennent cette association Il a été suggéré que la vancomycine peut être excrété dans les selles dans des niveaux suffisants pour perturber la flore normale mais insuffisante pour prévenir la surcroissance de C difficile Dans la présente étude et celle de Dubberke et ses collègues , la vancomycine intraveineuse était associée au risque de CDI indépendant des autres classes d’antibiotiques reçues et d’autres conditions sous-jacentes, suggérant qu’il pourrait y avoir une relation , nous n’avons pas trouvé de risque accru de CDI associée La clindamycine, comme cela a été fréquemment rapporté L’absence d’association pourrait s’expliquer par le fait que% des commandes de clindamycine dans notre cohorte étaient inférieures à quelques jours, ou en raison d’une puissance statistique potentiellement insuffisante. Cela est cohérent avec les méthodes d’une étude antérieure et avec l’observation qu’environ% des cas d’ICD associés aux soins qui surviennent après la sortie sont diagnostiqués en quelques jours [ ] Nous n’avons pas pu obtenir d’informations sur les expositions aux antibiotiques durant cette période, ce qui peut avoir entraîné une mauvaise classification des expositions. Cependant, il est peu probable qu’il y ait une différence dans l’intensité de l’exposition aux antibiotiques après le congé. les analyses de sensibilité ont démontré des estimations et des schémas similaires d’association chez les patients ayant développé une ICD pendant l’hospitalisation c Nous avons limité notre analyse aux patients qui ont reçu ou plus de jours d’antibiotiques, malgré la preuve que des traitements prophylactiques et de courte durée d’antibiotiques peuvent être associés à un risque accru d’ICD Ceci est dû à la difficulté de suivre ces patients, dont beaucoup ne sont pas admis à l’hôpital ou sont libérés peu après la chirurgie Cette étude a été limitée par l’utilisation des bases de données hospitalières administratives, qui sont utilisées pour faciliter les soins aux patients et ne sont pas nécessairement destinées à la recherche. a montré une sensibilité sous-optimale par rapport au test de cytotoxicité de référence, ce qui peut avoir entraîné un nombre important de cas Une classification incorrecte des cas CDI comme non cancéreux entraînerait une sous-estimation de nos ratios de risque, car la classification erronée est peu probable. par l’exposition aux antibiotiques Enfin, l’utilisation de DDD est potentiellement limitée par des n Les pratiques posologiques aux États-Unis ne reflètent pas les ajustements posologiques liés à l’insuffisance rénale et à l’obésité, mais nous avons pu en tenir compte en ajustant la dose de chaque patient plutôt que d’estimer l’utilisation d’antimicrobiens chez la population L’étude actuelle a également plusieurs forces, qui représentent des améliorations sur les méthodes employées dans les études précédentes. La conception de l’étude prospective nous a permis de capturer les changements dans les expositions aux antibiotiques au fil du temps. Notre taille relativement grande nous a permis d’ajuster les covariables. la méthodologie DDD, résultant en une mesure de la dose cumulative à travers les antibiotiques qui prédit CDIThe les résultats de cette étude soutiennent les principes généraux de gestion des antimicrobiens, qui spécifient que, afin de réduire les résultats indésirables associés à l’utilisation inappropriée et excessive des antibiotiques, y compris à CDI, antimi La sélection, le dosage et la durée de la crise devraient tous être pris en considération et optimisés De plus en plus, les recommandations de l’IDSA pour la pratique clinique des infections courantes incluent des recommandations pour sélectionner des cycles plus courts d’antibiotiques Nos résultats suggèrent l’exposition aux antibiotiques, conjuguée à la restriction de la liste et à l’évaluation de la polypharmacie , pourrait entraîner une réduction des CDIWe nosocomiales merci Paul Winters et Kelly Thevenet-Morrison pour leur aide à la structuration des données et L Clifford McDonald des Centers for Disease Contrôle et prévention CDC pour ses idées sur la pression de colonisation et critique critique du manuscrit Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflitTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit été divulgué dans les remerciements section