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La thérapie antirétrovirale est associée à des taux d’échec sérologique réduits pour la syphilis chez les patients infectés par le VIH

Contexte Syphilis et virus de l’immunodéficience humaine Le VIH coexiste fréquemment chez les patients, mais les effets de l’immunosuppression sur l’évolution de la syphilis sont inconnus. Notre objectif était de déterminer si le degré d’immunosuppression par le VIH et l’utilisation de traitements antirétroviraux hautement actifs influencent la syphilis. ont évalué tous les cas de syphilis avec résultats sérologiques positifs de 1990 à 2006 dans une cohorte clinique observationnelle prospective de patients infectés par le VIHNous avons défini la séroréversion comme la perte de réactivité chez un patient ayant précédemment présenté un résultat sérologique positif pour la syphilis. comme l’absence d’une diminution de 4 fois dans les titres rapides de plasma reagin 270-365 jours après le traitement ou une augmentation de 4 fois des titres ⩾30 jours après la thérapie Nous avons utilisé des modèles de risques proportionnels Cox avec des ajustements statistiques pour les cas d’échecs multiples 231 cas de syphilis observés Le suivi médian le temps était de 53 ans Un total de 71 épisodes d’échec sérologique ont été documentés Un compte de cellules CD4 de <200 cellules / mL au moment du diagnostic de syphilis était associé à un risque accru d'échec sérologique ajusté rapport de risque, 248; Intervalle de confiance à 95%, 126-488 La réception d'un traitement antirétroviral hautement actif a été associée à une réduction de 60% du taux de risque ajusté d'échec sérologique, 040; Intervalle de confiance de 95%, 021-075, indépendant de la réponse cellulaire CD4 concomitante La séroréversion rapide de la rétine plasmatique était irrégulière de 161% et inconstante, et plus fréquente chez les patients ayant reçu des macrolides. Conclusion L'utilisation d'une thérapie antirétrovirale hautement active pour inverser l'immunosuppression l'utilisation systématique des macrolides pour la prévention des infections opportunistes peut réduire les taux d'échec sérologique de la syphilis chez les patients infectés par le VIH qui ont la syphilis

Les syphilis sont fréquemment co-infectés par le VIH [1] La syphilis affecte l’infection par le VIH en augmentant les taux sériques du VIH et en diminuant le nombre de CD4 [2, 3], mais le traitement de la syphilis aboutit au renversement de ces anomalies. susceptibles d’éprouver un échec sérologique que les patients avec monoinfection [4-7], cela peut ne pas refléter l’échec microbiologique [8] Dans les modèles animaux, les réponses humorales et T sont importantes dans la médiation de l’immunité à la syphilis [9-11] Chez l’homme, la L’effet de l’immunosuppression liée au VIH sur la syphilis n’est pas clair Dans deux petites études, le degré d’immunosuppression n’était pas associé à la réponse sérologique au traitement [6, 12]. Notre objectif était de déterminer si le degré d’immunosuppression Le nombre de cellules CD4, le taux d’ARN du VIH et l’utilisation de HAART ont influé sur les réponses sérologiques à la syphilis

Méthodes

pour la syphilis Nous avons calculé les doses hebdomadaires médianes en milligrammes pour la clarithromycine et l’azithromycine, car les deux antibiotiques étaient généralement utilisés pendant de longues périodes pour prévenir et traiter Mycobacterium avium-intracellulare. Nous avons également calculé la durée totale d’utilisation de l’azithromycine et de la clarithromycine. de la doxycycline et de la pénicilline orale utilisées principalement pour les infections respiratoires était généralement limitée à une courte période de temps, & lt; 2 semaines et a été analysée comme “n’importe quel” ou “aucun”. La syphilis de 1990 à 2006 était éligible Inclusion requise ⩾2 tests sérologiques avec résultats positifs pour la syphilis un titre de résultat positif initial au moment du traitement et au moins 1 résultat de contrôle positif dans les 365 jours après la date du traitement Nous avons uniquement inclus les cas avec une documentation claire sur le stade de syphilis du patient, son titre de prétraitement et Date et type de traitement de la syphilis reçus Nous avons extrait les résultats de tests sérologiques supplémentaires pour la syphilis dans la base de données du Département de la Santé de la ville de Baltimore, qui saisit les résultats des tests positifs générés dans l’État du Maryland. pour les critères de contrôle et de prévention des maladies [14] Les patients ont été sélectionnés avec le test RPR rapide de reagin plasmatique non tréponémique; résultats positifs ont été confirmés en utilisant le test d’absorption des anticorps tréponémiques de fluorescence tests sérologiques pour la syphilis ne sont pas par lots Les cas de syphilis primaire avec des caractéristiques sérologiques non réactives au moment du traitement ont été exclus, parce que cette étude a porté sur les réponses sérologiques. résultats et ⩾1 de ce qui suit: 1 anomalie 1 on1 sur l’examen CSF, nombre de globules blancs,> 10 cellules / μL; niveau de protéine,> 50 mg / dL; La séréversion a été définie comme la réversion des résultats des tests sérologiques pour la syphilis, que ce soit le test RPR ou le test d’absorption des anticorps tréponémiques par fluorescence, à partir d’un test de séroneutralisation. résultat négatif à un résultat négatif Un échec sérologique a été défini comme une augmentation de 4 fois des titres RPR 30 jours après le traitement, l’absence d’une diminution de 4 fois des titres RPR à 270 jours après le traitement de la syphilis précoce primaire, secondaire ou des stades précoces latents ou 365 jours après le traitement d’une infection tardive ou des manifestations cliniques compatibles avec la syphilis Comme nous manquions de données d’exposition comportementale qui auraient permis de séparer les cas de réinfection des cas d’échec sérologique, nous avons tenté de discerner échecs thérapeutiques et réinfection en appliquant des critères objectifs de régularité observés dans le temps s suggèrent que les patients dont les titres RPR ne diminuent pas en réponse au traitement ont plus probablement subi un échec thérapeutique, alors que les patients dont les titres diminuent puis augmentent ensuite de plus de 4 fois sont plus susceptibles d’avoir été réinfectés [15]. 365 jours après le traitement de la syphilis précoce et 730 jours après le traitement de la syphilis tardive sont plus suggestifs de la réinfection [16] Par conséquent, nous avons effectué des analyses utilisant à la fois le type d’échec et le moment de l’échec. la maladie peut présenter de faibles titres de prétraitement, des individus avec des titres basaux <1: 2 qui n'ont pas connu de séroréversion et n'ont présenté aucune preuve clinique d'échec sérologique n'ont pas été considérés comme ayant eu une défaillance sérologique [7] modèles statistiques Le temps d'entrée pour toutes les analyses était la date du traitement de la syphilis. La date de l'échec était la première date L'échec sérologique a été documenté Les patients ont été censurés lors de leur dernière visite à la clinique si avant 2006 ou à la fin du suivi en 2006 L'analyse des défaillances sérologiques consistait en plusieurs données sur les cas d'échec, car une personne pouvait contribuer à un cas de syphilis. La méthode d'Andersen-Gill pour ajuster les mesures répétées [17] L'hypothèse de risque proportionnel avec estimation robuste de la variance a été testée en utilisant des résidus de Schoenfeld échelonnés par rapport à la durée du temps. Des modèles identiques multivariables ont été construits pour les analyses. Nous avons appliqué des techniques similaires à l'analyse de séroréversion RPR, dans laquelle la date d'échec était la première date à laquelle un résultat de test RPR négatif était documenté. Nous incluions des variables dans les modèles multivariés finaux si elles étaient biologiquement pertinentes ou si leur Wald est univariable. la valeur de test P était <2 résidus de Cox-Snell ont été utilisés pour évaluer les valeurs P d'ajustement global du modèle <05 considéré comme statistiquement significatif Nous avons utilisé STATA / SE pour Windows, version 100 Stata

Résultats

s, 71 394% échec sérologique expérimenté pendant le suivi Cent vingt-quatre patients ont connu aucun échec après leur épisode initial de syphilis, 43 ont connu 1 échec chacun, 11 ont connu 2 échecs chacun, et 2 patients ont connu 3 échecs chacun Sur les 71 instances d’échec, 44 62% étaient attribuables à une augmentation de 4 fois des titres RPR, et 26 37% étaient attribuables à l’absence d’une diminution de 4 fois des titres RPR Un patient 1% manifestait des symptômes cliniques et des résultats de test du LCR compatibles avec la neurosyphilis Les prédicteurs multivariables du tableau 3 des échecs sérologiques comprenaient un faible nombre de cellules CD4 au départ et moins de 200 cellules / mL. La réception de HAART pendant 6 mois au cours du suivi était associée à une réduction de 60% le risque d’échec sérologique global; une réduction de 82% du risque d’échec sérologique est survenue chez les patients dont la numération des cellules CD4 a augmenté de 50% par rapport à la valeur initiale, comparativement à une réduction de 52% chez les patients ayant reçu un HAART mais n’ayant pas eu de réponse immunologique. & gt; 05 Le taux d’ARN du VIH n’était pas associé à une insuffisance sérologiqueIl y avait une diminution de 2% 95% CI, 1% -5% de l’incidence de l’échec sérologique pour chaque semaine d’utilisation des macrolides 97% des macrolides utilisaient l’azithromycine pendant le suivi dose d’azithromycine était de 1100 mg, la plupart des patients avaient reçu l’azithromycine comme prophylaxie opportuniste de l’infection à une dose de 1200 mg / semaine; le reste avait reçu de l’azithromycine pour le traitement d’une infection opportuniste ou pour le traitement d’une infection des voies respiratoires à des doses de 850-1500 mg / semaine. Trois pour cent des macrolides étaient composés de clarithromycine à une dose médiane de 7000 mg / semaine. nombre de semaines d’utilisation de macrolides pendant les intervalles de suivi lorsque le nombre de cellules CD4 était <50, 50-200, 201-500 et 1500 cellules / ml étaient respectivement de 495, 271, 106 et 44 semaines dans une variable multivariée séparée modèle qui n'incluait que l'azithromycine et excluait le petit nombre de patients traités à la clarithromycine, le rapport de risque HR était similaire à celui trouvé avec un modèle incluant les deux macrolides HR, 098; IC à 95%, 095-100; P = 035Dans les analyses univariées portant sur la durée totale de l'utilisation des macrolides, une durée totale de traitement par les macrolides de 1 mois et de 1 mois et de 3 mois et de 3 mois était associée à une diminution du risque de sérologie. échec Dans un modèle multivarié,> 1 mois d’utilisation de macrolides n’était que marginalement statistiquement significativement associé à une diminution du risque d’échec sérologique HR, 076; IC à 95%, 054-107, P = 07, mais une durée d’utilisation de macrolides 13 mois retenus statistiquement significatifs Enfin, l’utilisation de macrolides a été stratifiée par nombre de cellules CD4 Patients avec CD4 cellules ⩽200 cellules / mL qui ont utilisé des macrolides pour & gt; mois pendant le suivi avait une réduction significative du taux d’échec sérologique HR, 053; IC à 95%, 036-079, alors que la réduction du taux d’échec sérologique parmi ceux dont les comptes de CD4 étaient> 200 cellules / mL et qui ont reçu> 3 mois de traitement par macrolide HR, 073; IC à 95%, 039-138 n’a pas atteint la signification statistique Parmi les 12% de patients qui ont reçu des doses supplémentaires de doxycycline et / ou de pénicilline orale pendant le suivi, il y avait une réduction non statistiquement significative de 44% du taux d’échec sérologique Enfin, la séroréversion RPR était associée à un risque marginalement moindre d’échec sérologique P = 1; Séroréversion Parmi les 180 patients, 29 161% avaient des preuves de séroréversion RPR figure 1 Le délai médian de séroréversion était de 48 ans La première séroréversion est survenue 136 jours après la thérapie Dans un modèle multivariable de risques proportionnels de Cox Le taux de RPR, le stade précoce de la syphilis et l’utilisation de macrolides pendant 3 mois étaient statistiquement significativement associés à une augmentation de l’incidence de la séroréversion, de l’utilisation du TARV pendant 6 mois ou de la pénicilline ou de la doxycycline pendant le traitement. Le suivi n’a pas été statistiquement significativement associé à la séroréversion. Parmi 26 sujets avec des résultats sérologiques post-réversibles, 23 885% des 26 ont eu des résultats positifs au test sérologique après une séroréversion documentée avec des titres fluctuants allant de 1: 1 à 1: 2. RPR titres de titre pour un tel patient Aucun de ces 23 patients a connu une défaillance clinique, et Aucun patient n’a été traité à nouveau. Trois 115% des 26 patients ont présenté des augmentations ultérieures> 4 fois des titres de RPR sans symptômes cliniques et ont été traités à nouveau; aucun n’a connu une autre séroréversion. Seulement 1 patient 06% avait des signes de réversion sérologique de leur test d’absorption d’anticorps tréponémiques par fluorescence spécifique au tréponème; le test a été répété à trois occasions distinctes sur une période de deux ans, et le résultat du test d’absorption des anticorps tréponémiques par fluorescence s’est avéré négatif de façon persistante. Le patient n’a pas eu de séroréversion RPR.

Discussion

2% des patients ayant eu un premier épisode de syphilis primaire et 56% des patients atteints de syphilis secondaire ont présenté des sérorévers RPR à 36 mois après le traitement, 24 UM de benzathine pénicilline G L’influence du VIH sur le taux de séroréversion n’a pas pu être évaluée. étude, une plus petite fraction de patients a connu une séroreversion RPR en dépit d’une période de suivi relativement longue. Cela soulève plusieurs questions intéressantes. L’incidence décroissante de la séroréversion à l’ère de la pénicilline résulte-t-elle de doses plus faibles de pénicilline ou d’immunosuppression? l’absence de séroréversion, en particulier chez les patients atteints de syphilis précoce, augmente le risque ultérieur d’échec du traitement. Dans notre étude, seulement 115% des patients ayant subi une séroréversion ont présenté une insuffisance sérologique ultérieure Globalement, une réduction non statistiquement significative de 52% du risque de l’échec sérologique chez les patients ayant subi une séroréversion RPR, par rapport à L’analyse du sous-groupe suggère que cela était principalement dû aux patients ayant eu un échec sérologique précoce, suggérant que la séroréversion pourrait avoir un impact sur le traitement mais pas sur la réinfection. Le corollaire est de savoir si le traitement de la syphilis Premièrement, notre critère d’échec sérologique incluait les patients qui présentaient un échec ou une réinfection. Dans toute étude sur la syphilis qui manque de données comportementales ou de réseau, la distinction entre ces deux événements est la suivante: très difficile à faire Nous n’avons pas observé d’impact du groupe de risque de transmission du VIH sur le taux d’échec sérologique, mais cette information comportementale peut être trop grossière pour détecter des différences significatives. Nous avons analysé les données en utilisant le type d’échec sérologique. , parce que ces deux approches ont été utilisées pour différer Nous avons observé des résultats constants de résultats sérologiques améliorés avec l’utilisation de HAART et de macrolides dans ces groupes, ce qui suggère que ces résultats sont susceptibles d’être cliniquement significatifs. Deuxièmement, la réponse sérologique après la syphilis chez les patients infectés par le VIH peut être plus lente que Réponse sérologique chez les patients non infectés par le VIH [7] Les Centers for Disease Control suggèrent une période de temps relativement large pour déterminer la non-réponse sérologique: 6-12 mois après le traitement de la syphilis précoce et 12-24 mois après le traitement de l’infection latente tardive [ 29] Dans notre étude observationnelle, le délai médian de retraitement pour la syphilis précoce était de 483 jours et de 528 jours pour l’infection latente tardive. Il peut y avoir eu moins de patients classés non répondeurs si les cliniciens avaient attendu les 730 jours avant de traiter Nous n’avons pas non plus de données sur l’utilisation de la pénicilline et de la céphalosporine Cela peut avoir biaisé nos données combinées de pénicilline et de doxycycline en faveur d’une découverte nulle. En outre, certaines des données sur l’utilisation des médicaments ont été obtenues à partir des auto-évaluations des patients. Le test sérologique n’a pas été effectué. effectué en lots; Cependant, nous nous attendons à ce que cette classification erronée soit non différentielle entre les groupes. Les changements dans les titres RPR peuvent être une manifestation d’un dérèglement anormal des lymphocytes B associé à l’infection par le VIH plutôt qu’à une défaillance sérologique [30]. Notre population représentait un groupe hétérogène en ce qui concerne les facteurs de risque du VIH. On ignore si nos résultats seraient généralisables à d’autres populations Enfin, le nombre de tests sérologiques RPR était constant chez tous les patients, donc un biais sérologique d’identification moins fréquent. L’interaction entre la syphilis et l’infection par le VIH est complexe À l’avenir, une meilleure compréhension de la relation entre les sérologies de la syphilis et l’immunité de l’hôte pourrait aider à déterminer si les cibles thérapeutiques actuelles devraient e modification Actuellement, la seule différence dans les recommandations de traitement de la syphilis entre les patients infectés et non infectés par le VIH est un calendrier de suivi plus agressif pour les tests sérologiques chez les patients infectés par le VIH [29]. en pratique clinique, car le suivi fait souvent défaut [7] Sur la base de nos données, coupler la recommandation d’un suivi sérologique plus fréquent des patients co-infectés à une prise en charge agressive de l’infection par le VIH, y compris l’utilisation de HAART et l’utilisation de les macrolides pour la prophylaxie opportuniste de l’infection, en particulier chez les patients immunodéprimés de façon plus sévère, peuvent améliorer les réponses sérologiques à la syphilis

Remerciements

Cet article fait partie d’un manuscrit de thèse de doctorat en philosophie, la syphilis comme une infection opportuniste dans le KGG du VIH, à l’école de santé publique Johns Hopkins Bloomberg.Support financier National Institutes of Health K23HD047395 à KGG; l’Institut national sur le vieillissement R01-AG026250; et l’Institut national sur l’abus des drogues K23-DA00523, K24-DA00432 et R01-DA-11602 aux conflits d’intérêts KAG et RDMP Tous les auteurs: aucun conflit