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Prévention de la tuberculose associée au facteur de nécrose anti-tumorale: étude de cohorte longitudinale d’un an

Contexte La mesure dans laquelle la tuberculose associée au TNF peut être prévenue n’est pas claire et il n’existe aucune directive établie sur la stratégie de dépistage optimale de la tuberculose latente chez les patients sur le point de commencer un traitement anti-TNF. d’un programme complet de prévention de la tuberculose associée aux anti-TNF, et d’évaluer les stratégies de dépistage de l’ITL et le besoin de retester les patients avec des résultats négatifs à la base des méthodes de dépistage au total avant le traitement par anti-TNF. périodes: d’abord, un test cutané à la tuberculine en un temps; deuxièmement, un essai TST en mode plus QuantiFERON-TB Gold dans le tube QFT-GIT -step TST / QFT; Troisièmement, un TCT en une seule étape plus QFT-GIT TST / QFT Les patients infectés ont reçu une thérapie préventive Nous avons évalué les différences dans l’incidence de la tuberculose entre les patients exposés aux anti-TNF et non exposés et entre les périodes d’étude. par patient-années-patient / années-patients et par années-patients non-patient / années-patients Aucun cas n’est survenu au-delà de la première année de traitement. Les diagnostics d’ITL ont diminué avec le TST / QFT en une seule étape par rapport au TST en%; P & lt; et -step TST / QFT%; P =; L’incidence de la tuberculose chez les patients exposés n’a pas changé significativement entre les périodes /, /, et / patient-années, respectivement. Conclusion Bien que la tuberculose associée au TNF puisse être réduite, certains risques subsistent pendant la première année de traitement. ni nouveau test systématique après un test de base négatif est justifiée

tuberculose, infection tuberculeuse latente, anti-TNF, QuantiFERON-TB Gold In-Tube, IGRAsBiological agents, en particulier anti-TNF anti-TNF, ont considérablement amélioré l’évolution clinique des patients atteints de maladies inflammatoires à médiation immunitaire IMID Cependant, leur introduction a été associée à une augmentation du risque de tuberculose L’incidence déclarée de tuberculose varie de cas par aux États-Unis à des cas par en Espagne, reflétant les différentes charges de la tuberculose de chaque région Les différences ont également été liées au type d’anti-TNF, avec les anticorps monoclonaux infliximab et adalimumab posant le risque le plus élevé La tuberculose associée au TNF est principalement due à la réactivation d’une infection tuberculeuse latente. LTBI Par conséquent, le dépistage et le traitement de l’ITL Le traitement du TNF est essentiel pour prévenir la réactivation de la tuberculose , et son efficacité a été prouvée dans le BIOBAD Néanmoins, la tuberculose persiste, ce qui conduit à s’interroger sur l’efficacité de la pratique clinique actuelle. Une protection incomplète a été attribuée à une mauvaise observance des lignes directrices , aux tests diagnostiques sous-optimaux, à une mauvaise observance. La meilleure stratégie diagnostique pour l’ITL avant la thérapie anti-TNF reste un sujet de débat La seule preuve sur l’efficacité des mesures préventives jusqu’à présent est basée sur le dépistage avec un traitement préventif. Cependant, bien que l’approche TST -step augmente la détection de l’infection à distance, elle peut également augmenter le taux de faux positifs, conduisant à un plus grand nombre de traitements préventifs inutiles. Les tests ex vivo de libération d’interféron-y. Les TLIG peuvent surmonter les limites du TCT Cependant, on ne sait pas encore s’ils doivent ou non être nous Ceci est reflété dans les différences dans les directives nationales [, -] Il est également difficile de déterminer si les patients qui ont été testés négatifs pour l’ITL avant de commencer un traitement anti-TNF doivent subir une réévaluation systématique. Dans cette étude, nous avons cherché à répondre aux questions principales. Dans un premier temps, dans quelle mesure la tuberculose associée aux anti-TNF peut-elle être prévenue par un programme complet de dépistage et de traitement de l’ITL? TST et stratégie de dépistage QuantiFERON-TB Gold dans le tube QFT-GIT Troisièmement, un test systématique est-il nécessaire chez les patients dont le dépistage de l’ITL de départ est négatif?

Méthodes

Conception de l’étude, cadre et participants

Une étude de cohorte observationnelle prospective a été menée entre janvier et décembre à l’Unité de Tuberculose de l’Hôpital Universitaire de Bellvitge, Barcelone, Espagne. Les patients consécutifs avec IMID nécessitant des agents anti-TNF et référés pour l’évaluation de l’ITL entre janvier et décembre étaient éligibles pour l’étude. ont été recueillies jusqu’en décembre Les résultats diagnostiques des premiers patients ont été publiés dans une étude précédente sur la performance de QFT-GIT chez les candidats anti-TNF

Programme clinique et interventions

Le dépistage de l’ITL suivait un protocole clinique préétabli, comme suit: Les données démographiques comprenaient la démographie, le type et la durée des IMID et le traitement au cours des mois précédents. Les comorbidités, les antécédents de tuberculose ou de TBIL, le statut vaccinal du BCG et les facteurs de Pour exclure une tuberculose active, tous les patients ont subi une radiographie thoracique et on leur a demandé des symptômes spécifiques de tuberculose active, de toux, de perte de poids et de sueurs mouillantes. S’il y avait des signes radiographiques ou des symptômes évocateurs de tuberculose active, La décision de commencer l’anti-TNF a été reportée jusqu’à l’obtention d’un diagnostic fiable du processus respiratoire actuel. Pour le diagnostic de l’ITL, les patients ayant déjà été diagnostiqués ou ayant des signes radiographiques de tuberculose cicatrisée étaient supposés avoir ” passé “LTBI et aucun test immunodiagnostic ont été effectués Si précédemment En l’absence de traitement préventif, l’ensemble de l’évaluation diagnostique de l’ITL, y compris les tests immunodiagnostiques, a été réalisé chez des patients asymptomatiques avec radiographie thoracique normale et sans dépistage préalable d’une infection tuberculeuse. Les tests immunodiagnostiques ont été diagnostiqués comme étant «nouveaux» LTBI Nous avons modifié la stratégie diagnostique deux fois au cours de la période d’étude à mesure que de nouvelles données sur le terrain devenaient disponibles.Nous avons défini des périodes consécutives durant lesquelles différentes stratégies diagnostiques ont été appliquées. la stratégie a été suivie: une induration de ≥ mm dans le premier test ou une augmentation de ≥ mm dans le second test a été considérée comme positive Dans la seconde période novembre-mai, QFT-GIT a été ajouté au TST précédent, et un diagnostic d’ITL a été établi en fonction des résultats positifs du TCT ou du QFT-GIT prurit. Au cours de la troisième période, de juin à décembre, la stratégie a été simpli Le TST a été réalisé par la méthode de Mantoux en utilisant U du dérivé de protéine purifiée RT / ml Statens Serum Institut, Copenhague, Danemark dans l’aspect volaire de l’avant-bras TST a été administré et évalué par des infirmières expérimentées à L’unité de tuberculose QFT-GIT a été réalisée avant le TCT et conformément aux instructions du fabricant. Le dépistage de l’ITL n’a pas été répété chez les patients ayant des résultats négatifs au début de l’étude. Pendant le traitement, les patients ont eu accès à leur équipe soignante à l’Unité de Tuberculose. Les visites de renforcement et la surveillance du test sanguin ont été effectuées au bout de quelques mois, les patients recevant un traitement préventif. ,, et l’adhésion à l’isoniazide a été évaluée en détectant les métabolites de l’isoniazide dans l’urine avec le test d’Eidus-Hamilton , et l’observance de la rifampicine a été évaluée en vérifiant la couleur de l’urine. Le traitement anti-TNF a été reporté jusqu’à l’achèvement d’au moins plusieurs semaines de traitement de l’ITL.

Principales mesures des résultats

Cette mise à jour consistait à examiner les dossiers médicaux et à contacter les patients pour évaluer leur état vital, le développement de la tuberculose, ainsi que le type et la durée de la maladie. Traitement anti-TNF Les patients perdus de vue ont été comparés avec le registre des patients atteints de tuberculose au Département de la Santé de Catalogne pour s’assurer qu’aucun cas d’incident n’a été manqué

L’analyse des données

Nous avons défini les cohortes en fonction de l’exposition au traitement anti-TNF: les patients ayant reçu des anti-TNF à un moment quelconque depuis le dépistage et les patients non exposés à des anti-TNF ont été associés à la cohorte non exposée. ont reçu au moins une dose de traitement anti-TNF ont été inclus dans les deux groupes: le temps à partir de la date de dépistage S jusqu’à la première dose de D anti-TNF représentait le temps-personne attribuable à la date de cohorte non exposée S-D; Figure L’efficacité du programme a été évaluée en comparant les taux d’incidence de la tuberculose des cohortes exposées et non exposées Pour l’estimation du risque, les patients ont été censurés après des années à partir de la date D cohorte exposée cohorte non exposée, car les études antérieures avaient défini le plus haut risque de réactivation de la tuberculose durant les premières années d’exposition Les causes de censure précoce comprenaient la mort, le développement de la tuberculose ou la perte de suivi, selon la première éventualité

Figure Vue largeTélécharger des modèles pour calculer le temps à risque dans la cohorte exposée et non exposée Abréviation: TNF, facteur de nécrose tumoraleFigure Voir grandDownload slideModèles pour calculer le temps à risque dans la cohorte exposée et non exposée Abréviation: TNF, facteur de nécrose tumoraleDifferences entre les groupes ont été évaluées ou l’analyse des tests de variance si ≥ groupes ont été comparés Test t de Student et Mann-Whitney U test non paramétrique comparé aux variables continues, selon le cas Le niveau de significativité a été fixé à α =% et les intervalles de confiance Le risque de tuberculose a été évalué par l’analyse de régression de Cox à risques proportionnels afin d’évaluer l’effet des covariables et les différences entre les groupes exposés, non exposés et exposés dans différents types de tuberculose. L’accord entre TST et QFT-GIT était calculé en utilisant le coefficient de Cohen kappa κ Les analyses statistiques ont été effectuées avec la version du logiciel statistique SPSS, SPSS Institute Inc, Chicago, Illinois et le site Web de VassarStats

Considérations éthiques

Le comité d’éthique de l’hôpital universitaire de Bellvitge a approuvé le numéro d’approbation de l’étude PR /

RÉSULTATS

Caractéristiques de la cohorte

Pendant la période d’étude, les patients ont été référés pour évaluation. Les changements dans les caractéristiques de la cohorte au cours des périodes sont indiqués dans le tableau supplémentaire. Cinq cent quarante-deux patients ont commencé au moins un traitement anti-TNF au cours de la période étudiée. de tuberculose active ont été diagnostiqués à la ligne de base

Diagnostic de l’ITL et traitement préventif selon la période d’étude

Dans l’ensemble, parmi les patients dépistés,% ont été exclus de l’analyse finale des différences de prévalence de la LTBI Raison de l’exclusion inclus passé LTBI n = et stratégie de diagnostic incomplète n = Comparaison entre les périodes a finalement été limitée aux patients ayant subi une évaluation complète selon le protocole de l’étude Figure

Figure Vue grandDownload slideFlame des patients référés pour l’évaluation et inclus dans l’analyse finale aDiagnosis hors protocole: les patients ont été évalués uniquement avec un test cutané à la tuberculine TST: des patients en deuxième période et les patients de la troisième période ont été diagnostiqués TST positif Abréviations: LTBI, tuberculose latente; QFT-GIT, QuantiFERON-TB Gold dans le tube; TB, tuberculoseFigure Vue largeTélécharger Diagramme des patients référés pour évaluation et inclus dans l’analyse finale aDiagnostic hors protocole: les patients ont été évalués uniquement avec un test tuberculinique TST: des patients en deuxième période et les patients en troisième période ont été diagnostiqués avec une ITL seulement sur un TST positif Abréviations: LTBI, tuberculose latente; QFT-GIT, QuantiFERON-TB Gold dans le tube; Tuberculose, tuberculose La prévalence de nouveaux diagnostics d’ITL au cours de la période d’étude était de% / Il n’y avait pas de différences significatives entre les première et deuxième périodes% et%, respectivement; P =, mais une diminution notable a été observée dans la troisième période%; P & lt; La figure 5 des tests% QFT-GIT a donné des résultats indéterminés

Figure Vue largeDownload slidePrévalence de la tuberculose latente chez les patients selon les périodes d’étude Les barres indiquent la proportion globale de LTBI, et la contribution individuelle du premier test cutané à la tuberculine TST, deuxième TST, et QuantiFERON-TB Gold In-Tube QFT-GIT, Les barres indiquent la proportion globale de LTBI, et la contribution individuelle du premier test cutané à la tuberculine TST, deuxième TST, et QuantiFERON-TB Gold In-Tube QFT-GIT, Parmi les patients nouvellement diagnostiqués,% ont été traités pour LTBI Les proportions de patients sous traitement préventif étaient respectivement de%,% et% en première, deuxième et troisième période, P & lt; Pendant le traitement,% patients sous isoniazide ont développé une toxicité hépatique nécessitant la fin du traitement, mais pas parce qu’ils ne nécessitaient plus d’antihistaminique. -TNF thérapie Globalement,% des patients ont suivi un traitement complet

Impact de la vaccination par le BCG sur le diagnostic de l’ITL

Premièrement, la prévalence des résultats positifs au TCT était plus élevée chez les patients vaccinés par le BCG que chez ceux non vaccinés par le BCG% et%, respectivement; P & lt; , alors qu’il y avait des différences non significatives dans la prévalence des résultats QFT-GIT positifs entre les groupes% et% pour les patients vaccinés par le BCG et ceux non vaccinés par le BCG, respectivement; P = Table

Prévalence de la table de la tuberculose latente par test cutané à la tuberculine et QuantiFERON-TB Gold dans le tube selon le test de statut de vaccination BCG BCG Vaccinated no / No%; % CI Non-BCG Vacciné Non / Non%; % CI P Valeur TST globale /; – /; – & lt; st TST /; – /; – & lt; nd TST /; – /; – & lt; QFT-GIT /; – /; – Test BCG Vacciné Non / Non%; % CI Non-BCG Vacciné Non / Non%; % CI P Valeur TST globale /; – /; – & lt; st TST /; – /; – & lt; nd TST /; – /; – & lt; QFT-GIT /; – /; – Abréviations: BCG, Bacillus Calmette-Guerin; CI, intervalle de confiance; non / Non, nombre de patients avec des résultats positifs / nombre de patients chez qui le test a été réalisé; QFT-GIT, QuantiFERON-TB Gold dans le tube; TST, test cutané à la tuberculineView LargeSecond, la concordance entre TST et QFT-GIT était plus faible chez les patients vaccinés au BCG que chez les patients non vaccinés κ = et, respectivement; Tableau La vaccination par le BCG était prédictive des résultats discordants positifs TST / QFT-GIT négatifs après ajustement sur le sexe, l’âge, le type d’IMID et le rapport de cotes immunosuppresseur précédent [OR], [% CI, -] Troisièmement, la vaccination par le BCG être indépendamment associé à l’effet de rappel OU, [% CI, -], comme l’était l’âge & lt; années OU, [% CI, -]

Tableau Concordance entre le test cutané à la tuberculine et le test QuantiFERON-TB Gold en tube BCG Vacciné non-BCG QFT-GIT vacciné avec st TST n = Aucun accord,% IC% – – IC% – – QFT-GIT avec nd TST n = Pas d’accord,% IC% – – κ% CI – – QFT-GIT avec TST st ou nd n = Pas d’accord,% IC% – – κ% CI – – Test BCG Vaccinés non BCG QFT-GIT vaccinés avec st TST n = aucun accord,%% IC – – κ% CI – – QFT-GIT avec nd TST n = aucun accord,%% CI – – κ% CI – – QFT-GIT avec stt ou nt TST n = aucun accord, %% CI – – κ% IC – – Cinq patients avec QFT-GIT indéterminé ont été exclus de l’analyse de concordance. Abréviations: BCG, Bacillus Calmette-Guerin; CI, intervalle de confiance; QFT-GIT, QuantiFERON-TB Gold dans le tube; TST, test cutané à la tuberculineView Large

Développement de la tuberculose active

Après une observation médiane des années intervalle interquartile, -, représentant patient-années,% patients ont été perdus de suivi et% sont morts Les causes de décès étaient les suivantes: infection respiratoire et échec ayant exclu la tuberculose par résultats de culture ou nécropsie n =, cancer n =, événements cardiovasculaires n =, septicémie n =, insuffisance hépatique terminale n =, et insuffisance rénale n = Pendant toute la période de suivi, les patients nés en Espagne et sans facteurs de risque spécifiques de tuberculose ont développé une maladie active. recevant un traitement anti-TNF: ont eu des tests de LTBI négatifs et ont développé une tuberculose pulmonaire et disséminée confirmée par culture, respectivement, au cours de la première année de traitement; Le quatrième patient a développé une tuberculose pleurale au cours de la première année après un dépistage négatif de l’ITL et n’a jamais reçu d’anti-TNF. Tableau supplémentaire Au recul de l’année , l’incidence de la tuberculose active était des cas par patient-années% IC, – par patient-années pour l’ensemble de la cohorte La comparaison entre cohortes exposées et non exposées n’a pas trouvé de différences significatives / et cas / patient-années, respectivement; P =; Table

Tableau Incidence de la tuberculose active pendant les premières années de la période d’observation de la population de suivi, années-patients Cas de tuberculose Taux d’incidence / années-patients% CI P Valeur Cohorte entière n = – non exposée – * exposée – st période n = – ** nd période n = – période n = – Période d’observation de la population, Patient-années Cas de tuberculose Taux d’incidence / années-patients% CI P Valeur Cohorte entière n = – Sans exposition – * Exposée – st période n = – ** nd période n = Période n = – Abréviation: IC, intervalle de confiance * Différence entre cohorte exposée et non exposée ** Différence entre les périodes chez les patients exposésVue Large Après ajustement pour le sexe, l’âge, le type d’anti-TNF, les facteurs de risque tuberculeux et les immunosuppresseurs de référence, le traitement anti-TNF n’était pas associé à un risque plus élevé de développer un risque relatif de tuberculose, [% CI, -] En outre, les différences de risque entre les périodes pour les patients exposés aux agents anti-TNF n’étaient pas significatives.

DISCUSSION

avant la fin de la première année du traitement anti-TNF Deux d’entre eux ne présentaient aucun signe d’infection tuberculeuse à l’inclusion, ce qui suggère fortement une réactivation de la LTBI non détectée. Récemment, une vaste étude évaluant le golimumab a ciblé des patients pour un traitement préventif basé sur le TCT plus QFT- GIT Dans cette étude,% des patients avec des résultats de base négatifs pour les deux tests ont développé une tuberculose au cours de la première année de suivi Ces résultats sont en accord avec nos résultats, montrant que la tuberculose associée au anti-TNF peut être réduite considérablement. pas complètement évitée La stratégie de TST en une seule étape plus QFT-GIT utilisée au cours de la dernière période a entraîné une réduction substantielle de la proportion de patients mis en traitement préventif par rapport aux précédentes TST, sans augmentation de l’incidence tuberculeuse. est encore plus frappant si l’on tient compte du profil épidémiologique de la cohorte au cours de la dernière période, car une plus grande proportion de patients On pourrait s’attendre à une prévalence plus élevée de l’ITL chez les pays où la berculose est endémique. Cette diminution est probablement attribuable au fait d’éviter les diagnostics faussement positifs liés à la pratique du TST -step. Cette hypothèse est appuyée par plusieurs constatations. En outre, il y avait une association indépendante entre la vaccination par le BCG et à la fois le deuxième effet de renforcement de la positivité du TST et les résultats discordants TST positif / QFT-GIT. l’utilisation de TLIG,% des patients diagnostiqués avec LTBI dans la présente étude ont été identifiés uniquement par QFT-GIT, ce qui représente un% d’augmentation des diagnostics globaux Inversement, considérant QFT-GIT comme la seule méthode de diagnostic dans la troisième période aurait supposé une autre réduction des diagnostics de LTBI de% Cependant, la principale préoccupation lors de l’utilisation de TLIG seulement est le risque potentiel de développer une tuberculose chez les répondeurs TST avec un test IGRA négatif Cinq études récentes ont évalué le risque de tuberculose chez les candidats anti-TNF chez qui le diagnostic de LTBI et la décision de traitement étaient basés sur les IGRA indépendamment des résultats du TCT [, -] Aucun des patients avec un IGRA négatif et tuberculose positive a développé une tuberculose après un suivi minimum de l’année Néanmoins, dans une vaste étude internationale sur les candidats anti-TNF, des patients avec des résultats positifs au TST / QFT-GIT ont développé une tuberculose active. ,] Nos données n’appuient pas la réévaluation périodique systématique des patients avec des résultats de dépistage négatifs au départ Après un suivi médian de presque ans, aucun cas de tuberculose n’est survenu au-delà des premiers mois de traitement anti-TNF En outre, le TST périodique augmenterait le nombre des résultats faussement positifs, en particulier chez les patients vaccinés par le BCG En ce qui concerne les IGRA, Zwerling et al ont décrit des taux de conversion inattendus élevés dans la guérison Ces résultats semblent indiquer que ces conversions apparentes peuvent ne pas refléter de nouvelles infections tuberculeuses En conséquence, le nouveau test sans discrimination des patients avec des tests de LTBI négatifs au départ peut conduire à de nouveaux traitements inutiles. Traitements Compte tenu de nos résultats, les tests doivent être basés sur l’évaluation individuelle des risques d’infection tuberculeuseLes principaux points forts de notre recherche sont l’homogénéité de la série et la longue période d’évaluation de suivi Les patients ont été inclus prospectivement dans le même programme clinique Contrairement à d’autres séries, nos résultats ne peuvent pas être biaisés par diverses stratégies de diagnostic et de traitement. La prévention de la tuberculose a été instituée et contrôlée par l’équipe d’évaluation de l’Unité Tuberculose, où des mesures actives sont systématiquement prises pour thérapie, comme décrit ailleurs Notre étude, cependant, a des limites qui méritent de plus amples commentaires Premièrement, les estimations de l’incidence de la tuberculose ne sont pas précises en raison du petit nombre d’événements. Deuxièmement, les patients ont été perdus de vue et certains cas de Cette sous-estimation est peu probable puisqu’ils ont été perdus après un suivi médian des années Troisièmement, les cas de tuberculose active n’étaient pas confirmés par la culture Bien que leurs caractéristiques cliniques aient fait de la tuberculose la cause la plus probable de leur maladie, le diagnostic final Premièrement, bien que la tuberculose associée à l’anti-TNF puisse être fortement réduite, un certain risque subsiste au cours de la première année de traitement. Deuxièmement, l’approche TST pour le dépistage de l’ITL avant Le traitement anti-TNF n’est plus justifié Troisièmement, un nouveau test périodique systématique de l’ITL chez les patients ayant des résultats négatifs avant le traitement anti-TNF n’est pas recommandé. demandé

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Remarques

Remerciements Les détails d’affiliation des membres de l’équipe d’étude sur la prévention de la nécrose anti-tumorale associée à la tuberculose sont les suivants: Lucia Gonzalez et M Rosario Guerra, Unité clinique de lutte antituberculeuse; Javier Narvaez, Ph.D., Jesus Rodriguez, MD, et Antoni Rozadilla, MD, service de rhumatologie; Jaime Notario, MD, service de dermatologie; Jordi Guardiola, MD, service de gastro-entérologie; Raquel Moure, Joaquim Pares, et Fernando Alcaide, Ph.D., service de microbiologie de l’hôpital universitaire Bellvitge – Institut d’Investigation biomédicale de Bellvitge Fonds Laura Muñoz a reçu une bourse de recherche pré-doctorale du Ministère espagnol des Sciences et de l’Innovation FI / “Ayudas Predoctorales de Formación en Investigación en Salud “de septembre à Conflits d’intérêts potentiels MS a collaboré avec Alere Healthcare SLU en donnant des conférences sur les IGRA Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits considérer pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués