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Perfusion continue de désoxycholate d’amphotéricine B dans le traitement de la méningoencéphalite cryptococcique: analyse de l’innocuité et de l’activité fongicide

Nous avons mesuré l’activité fongicide de la perfusion continue d’amphotéricine B désoxycholate plus “flucytosine en utilisant des cultures quantitatives de liquide céphalorachidien CSF obtenu à partir de ponctions lombaires du virus de l’immunodéficience humaine VIH-infectés par neurocryptococcose pendant les jours de traitement La fonction rénale glomérulaire a été préservée chez tous les patients. réduction progressive des unités formant des colonies cryptococciques du LCR était comparable à l’infusion -h standard de l’amphotéricine B

Le désoxycholate B, à savoir une perfusion continue, a été proposée pour réduire la toxicité du médicament tout en conservant une bonne efficacité antifongique. Une perfusion continue de désoxycholate d’amphotéricine B a été étudiée pour le traitement empirique de la fièvre neutropénique. Ici, nous rapportons notre expérience dans un essai clinique pilote non comparatif avec perfusion continue de désoxycholate d’amphotéricine B plus flucytosine orale dans le traitement des méningoencéphalites cryptococciques associées au VIH. approuvé par notre comité local d’éthique et mené de septembre à mai dans un hôpital universitaire du sud du Brésil. Nous avons considéré comme éligibles tous les patients consécutifs avec de l’encre de Chine positive pour l’examen direct du LCR du liquide céphalo-rachidien ou du test de l’antigène cryptococcique. plus sérologique résultats d’essai positifs pour le VIH L’inclusion du patient a été confirmée par la culture de Cryptococcus neoformans dans des milieux de culture d’échantillons de LCR Les critères d’exclusion étaient la concentration sérique de créatinine de base & gt; μmol / L, un nombre absolu de neutrophiles & lt; cellules / L, une numération plaquettaire & lt ;, cellules / L, aminotransférases niveaux & gt; fois la limite supérieure des valeurs normales & gt; IU / L, grossesse ou allaitement, réactions graves antérieures à l’utilisation de l’amphotéricine ou de la flucytosine, ou toute utilisation de l’amphotéricine B au cours des jours précédents Tous les patients de cette étude pilote ont reçu du désoxycholate d’amphotéricine B et de la flucytosine. Les sujets ont reçu une perfusion continue d’amphotéricine B désoxycholate mg / kg par jour, administrée en doses -mL avec% de glucose. Les patients ont également reçu par voie orale de la flucytosine mg / kg par jour. Les deux médicaments ont été administrés pendant une journée d’induction cancer du pancréas. Contre-indiqué, les patients ont reçu L de solution saline normale% quotidiennement Suppléments de potassium et de magnésium ont été fournis si nécessaire, et l’utilisation de la prémédication a été autorisée par le protocole Les ponctions lombaires ont été effectuées au départ et les jours, et de traitement. ; cm HO ou symptômes attribuables à une pression intracrânienne élevée ont subi des ponctions lombaires supplémentaires L’utilisation de la thérapie antirétrovirale a été autorisée si indiqué par le médecin assistantNous avons évalué prospectivement les patients pour les effets indésirables et l’efficacité clinique et microbiologique au cours de la période rénale. L’activité fongicide a été mesurée en utilisant des cultures quantitatives de CSF obtenues à partir de piqûres lombaires. Une culture fongique quantitative a été réalisée comme décrit ailleurs, et le nombre d’unités formant des colonies cryptococciques CFU a été obtenu à chaque traitement Cryptococcus a été calculé avec la pente de la régression linéaire des comptes log UFC en fonction du temps pour chaque patient, donnant le taux de diminution du log UFC / mL de CSF par jour Résultats négatifs de culture ont été attribués une valeur de log UFC / mL Nous avons également effectué test de l’antigène cryptococcique capsulaire polysaccharidique dans le sérum et CS Échantillons F L’azotémie a été définie comme une augmentation de la concentration sérique de créatinine en mg / dL; dans ce cas, le médecin assistant pourrait passer d’un traitement au fluconazole ou à une autre formulation d’amphotéricine B, et le patient a été considéré comme ayant subi un échec thérapeutique à la suite d’une toxicité. Nous avons défini l’hypokaliémie comme une valeur. mEq / L et l’hypomagnésémie comme valeur de & lt; mEq / L Nous avons également évalué la mortalité et la survie des sujets mesurée jours et semaines après l’enrôlement. Les résultats ont été présentés comme valeurs moyennes ou autrement spécifiées Un modèle de régression linéaire a été établi pour chaque patient afin de calculer la diminution du nombre de CFU. ont été comparés avec l’utilisation du test t de Student L’analyse statistique a été réalisée avec SPSS pour Windows, version SPSSResults Pendant la période d’étude, des patients consécutifs atteints de VIH et de méningoencéphalite cryptococcique ont été considérés comme éligibles pour l’étude. Un patient est décédé pendant l’étude. Ce patient présentait une hypertension intracrânienne intraitable et un œdème cérébral sévère, qui était la cause probable du décès. Le patient n’a reçu que quelques jours d’amphotéricine B plus traitement à la flucytosine et n’a présenté aucun événement indésirable. associés à ces médicaments qui pourraient L’âge moyen de cet échantillon de patient était de plusieurs années. Il y avait des patients masculins et des patientes dans cet échantillon. Tous les patients étaient sévèrement immunodéprimés et avaient une maladie à VIH avancée. Les caractéristiques de base et les résultats cliniques des patients sont décrits. dans le tableau

Vue de la table grandDownload slideBaseline Caractéristiques et résultats cliniques des patients atteints de méningo-encéphalite cryptococcique traités par amphotéricine B désoxycosique continue View largeTéléchargementBaselineBaseline Caractéristiques et résultats cliniques de patients atteints de méningoencéphalite cryptococcique traités par Amphotericin B DeoxyAt, un fardeau fongique élevé était présent, exprimé dans le Le nombre de numérations initiales était de, -, UFC / mL pour les autres patients. Chez tous les patients qui ont participé à l’analyse mycologique, nous avons observé une réduction progressive des UFC cryptococciques du LCR, avec stérilisation du liquide céphalo-rachidien au cours des jours de traitement Une réduction exponentielle du nombre de CFU a été observée, comme le montre la figure

Figure Vue largeDownload slideCryptococcal colony-forming units CFU dans le liquide céphalorachidien CFU, au départ et jours d, et de traitement avec perfusion continue de amphotéricine B désoxycholate plus “flucytosine” Le patient a été exclu de l’analyse mycologique L’activité fongicide précoce était – ± log UFC / mL de CSF par jour Pt, patientFigure View largeTélécharger la diapositiveCryptococcal colony-forming units UFC dans le liquide céphalorachidien UFC, au départ et jours d, et de traitement avec perfusion continue de amphotéricine B désoxycholate plus “flucytosine Patiente exclue de l’analyse mycologique Activité fongicide précoce – ± log CFU / mL de CSF par jour Pt, patient Activité fongicide précoce L’AGE ou la clairance fongique a été calculée pour chaque patient, comme décrit ci-dessus L’EFA ± écart type [SD] était – ± log CFU / mL de CSF par jour Cryptococcus latex les résultats du test d’agglutination étaient positifs chez tous les patients, mais les titres n’ont pas été corrélés avec la réduction du nombre d’UFC. nLe taux de mortalité au cours de l’étude était de% des patients décédés au bout de plusieurs semaines; Comme le montre le tableau, la fonction glomérulaire était bien conservée chez tous les patients, avec des taux sériques de créatinine inférieurs à mg / dL à la fin des jours de traitement par l’amphotéricine B désoxycholate. Le taux moyen de créatinine sérique augmentait de mg / dl Cependant, nous avons observé une augmentation moyenne de% de la concentration de créatinine au cours du traitement. En effet, les patients avaient une augmentation>% à la fin du traitement, et le patient avait un maximum de 20%. Comparaison entre les valeurs initiales et les valeurs après les jours de traitement a démontré que le changement observé dans la concentration moyenne de créatinine n’était pas statistiquement significatif Aucun patient requis dialyse Chaque patient mais le patient qui est mort a reçu des jours de l’amphotéricine B désoxycholate plus «flucytosine» comme prévu dans le protocole Aucun effet indésirable grave lié à la perfusion n’a été observé Une hypokaliémie a été observée chez les patients Des concentrations sériques moyennes en potassium ont diminué de à mEq / L Nous n’avons observé aucun signe d’arythmie cardiaque Hypomagnésémie a été observée chez les patients Le niveau moyen de sérum de magnésium a diminué de mEq / L Les différences dans les concentrations de potassium et de magnésium avant et après le traitement n’étaient pas statistiquement significatives L’anémie était une observation fréquente Les taux moyens d’hémoglobine ont diminué de g / dL; patients avaient une diminution d’au moins g / dL Chez le patient, une transfusion sanguine était nécessaire La comparaison des concentrations moyennes d’hémoglobine avant et après les jours de traitement a montré une diminution statistiquement significative P =

Tableau View largeTélécharger les résultats de recherche pour les patients atteints de méningoencéphalite cryptococcique traitée par perfusion continue d’amphotéricine B désoxycholate plus flucytosineTable View largeTélécharger les résultats de recherche pour les patients atteints de méningoencéphalite cryptococcique traités par perfusion continue d’amphotéricine B désoxycholate plus flucytosine Discussion Notre étude confirme l’activité fongicide de l’amphotéricine B La réponse mycologique observée était remarquable Nous avons démontré une efficacité microbiologique avec ce régime, en utilisant une méthode établie pour évaluer le taux de réduction de la charge fongique de la maladie Tous les patients atteints de stérilisation de la peste porcine classique avec des jours de traitement, comme prévu avec l’administration d’un régime d’amphotéricine B classique plus «flucytosine» La clairance de l’infection, mesurée en tant qu’AFE, était similaire à celle trouvée dans d’autres études qui ont utilisé la me technique Ce point final convient à l’évaluation de nouveaux schémas thérapeutiques pour cette maladie, comme récemment rapporté, et nos résultats suggèrent que cette nouvelle forme d’administration peut être une alternative efficace pour les cliniciens dans les milieux où les formulations lipidiques de l’amphotéricine B sont indisponibles ou inabordable On pense que la diminution du débit sanguin rénal et l’augmentation de la perméabilité membranaire tubulaire sont les causes de la néphrotoxicité de l’amphotéricine B désoxycholate, avec des taux d’incidence pouvant atteindre les% . peut expliquer pourquoi la néphrotoxicité a été moins fréquemment observée chez les patients qui ont reçu l’amphotéricine B par perfusion continue Dans notre étude, les taux de néphrotoxicité étaient comparables à ceux rapportés par les études antérieures avec perfusion continue de déoxcyholate d’amphotéricine B et étaient similaires à ceux rapporté dans les essais de formulation de lipides hypokaliémie était fréquemment observés, comme nous le prévoyions La perfusion continue peut protéger la fonction glomérulaire mais semble avoir peu d’effet sur les lésions tubulaires L’anémie était un phénomène très commun et a été attribuée à la suppression de la production d’érythropoïétine par l’amphotéricine B L’innocuité de l’amphotéricine B désoxycholate une nouvelle et prometteuse stratégie pour le traitement des mycoses systémiques Nos résultats suggèrent que la perfusion continue pourrait réduire la néphrotoxicité tout en conservant une activité fongicide contre les néoformanes C Des essais plus importants et comparatifs sont nécessaires pour évaluer davantage ce traitement.

Remerciements

Nous remercions le Fonds du Conseil de Recherche et de Recherche du Brésil de l’Hôpital de Clínicas de Porto Alegre pour son soutien partiel à cette étude. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits