Home >> Potentiel thérapeutique pour la modulation de la voie de signalisation Nrf2-Keap-1 comme traitement du diabète et d’autres troubles

Potentiel thérapeutique pour la modulation de la voie de signalisation Nrf2-Keap-1 comme traitement du diabète et d’autres troubles

Titre de la demande de brevet: Naphthyl Sulfonamide Pyrrolidine Derivatives as Modules Keap-1 pour le traitement du diabète, de l’obésité, de la dyslipidémie et des troubles associés Numéro de la demande de brevet: EP 2997966A1Date de publication: March 23, 2016Inventors: Szill, H .; Ruf, S .; Glombik, H .; Kallus, C .; Engel, K − C .; Guessregen, S .; Schmoll, D .; Kannt, A .; Dudda, A .; Monecke, P .; Elshorst, B.Applicant: Sanofi 75008 Paris (FR) Maladie: Diabète, obésité, dyslipidémie et troubles apparentésCible biologique: La protéine associée à l’ECH Kelch-like 1 (Keap1) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet est liée au naphtyle les dérivés de sulfonamide pyrrolidine représentés généralement par la formule (I). Ces composés sont des modulateurs Keap-1 et peuvent être utiles pour la prévention et / ou le traitement du diabète, de l’obésité, de la dyslipidémie et de troubles apparentés ainsi que des maladies neuro-inflammatoires et neurodégénératives telles que la sclérose en plaques, la maladie d’Alzheimer. La maladie de Huntington et le facteur de transcription facteur nucléaire facteur érythroïde 2 p45 (NF-E2) (Nrf2) est un capteur cellulaire de stress oxydatif et électrophile. C’est un membre du Cap ‘ n ’ col de la famille des facteurs de transcription de leucine zipper de base, et il est essentiel pour l’expression de plusieurs gènes cytoprotecteurs lire. Nrf2 est régulée par la protéine associée à ECH Kelch-like 1 (Keap-1), qui est une protéine adaptatrice du complexe ubiquitine E3 ligase de la culline 3-dépendante. Keap-1 contient des domaines fonctionnels, y compris un vaste domaine complexe / tramtrack / Bric-a-Brac (BTB), un domaine de région intermédiaire (IVR), et un domaine Kelch.Ubiquitin est le membre d’origine d’une famille de petites protéines, qui sont trouvés dans la plupart des tissus cellulaires dans le corps humain qui aident à réguler les processus d’autres protéines cellulaires. Ubiquitine et d’autres molécules relatives ajouter de manière covalente aux protéines cellulaires dans un processus connu sous le nom d’ubiquitinylation qui modifie leurs activités et les fonctions. Ce processus joue un rôle critique dans l’apoptose des protéines ainsi que dans plusieurs autres processus cellulaires liés à la régulation des protéines. Keap-1 médie l’ubiquitinylation et la dégradation subséquente de Nrf2 par le protéasome 26S. Dans cette interaction, le domaine Kelch sur un homodimère Keap-1 se lie aux motifs de séquence DLG et ETGE de la molécule Nrf2. Le domaine Keap-1 BTB contient un résidu cystéine à la position 151, tandis que le domaine IVR contient deux résidus cysteine, Cys273 et Cys288.Tandis que Keap-1 a d’autres résidus de cystéine, ces trois résidus sont hautement réactifs et jouent un rôle critique dans la détection de stress. Ils sont modifiés en réponse au stress oxydatif ou réactifs électrophiles, et cela modifie la conformation de Keap-1, inhibe sa fonction et empêche la dégradation de Nrf2. Cela conduit à la translocation de Nrf2 dans le noyau et à son activation ultérieure. Nrf2 se lie à l’élément de réponse antioxydant (ARE) dans le noyau et conduit à l’expression de gènes cibles Nrf2 tels que NAD (P) H quinone oxydoréductase 1 (NQO1) et hème oxygénase 1 (HMOX1), qui sont régulés par l’activation de Nrf2 L’activation de Nrf2 pourrait constituer une thérapie potentielle pour la prévention et le traitement de plusieurs maladies associées à un stress oxydatif et inflammatoire accru. Par exemple, le diabète est associé à une altération de l’activation de Nrf2, ce qui provoque une réduction du stress oxydatif. Le diabète est également associé à une inflammation de bas grade. Les processus inflammatoires et le stress oxydatif excessif induisent une résistance à l’insuline, un dysfonctionnement endothélial et une néphropathie diabétique. Par conséquent, l’activation pharmacologique de Nrf2 peut potentiellement améliorer le contrôle du glucose et la manipulation des lipides ainsi que les maladies micro- et macrocardiovasculaires chez les diabétiques. En outre, l’activation de Nrf2 réduit le stress et les dommages cellulaires en réponse aux xénobiotiques, ce qui pourrait être utile pour la prévention du cancer. Comme une production excessive d’espèces oxydatives réactives est impliquée dans des maladies neurodégénératives telles que la sclérose en plaques, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson; par conséquent, l’activation de Nrf2 peut également fournir une stratégie thérapeutique potentielle pour ces maladies. Par conséquent, cibler Nrf2 peut également être utile dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique, l’arthrite et la septicémie. Les modulateurs de KEAP-1, en particulier ceux ayant des activités antagonistes, tels que les composés de formule (I) décrits dans ce demande de brevet peut conduire à l’activation de Nrf2 et peut potentiellement fournir des thérapies pour la prévention et / ou le traitement du diabète, l’obésité, la dyslipidémie et autres troubles connexes.Résumé (suite): Note: Il est important de souligner un double rôle de activé Nrf2 dans le traitement du cancer. Comme mentionné ci-dessus, l’activation de Nrf2 est un mécanisme de défense majeur dans la cellule qui protège contre le diabète, les maladies neuro-inflammatoires, les maladies neurodégénératives et le cancer. Cependant, des études récentes ont impliqué le Nrf2 activé dans la promotion de la survie des cellules cancéreuses. L’accumulation de Nrf2 dans les cellules cancéreuses soutient leur croissance et les protège contre le stress oxydatif, les agents chimiothérapeutiques et la radiothérapie (voir les références 1 et 2 ci-dessous pour plus d’informations et des discussions détaillées). Composés de formule (I) comprenant les exemples représentatifs suivants: Dosage biologique: essai de liaison de peptide Keap1-Nrf2Assay de gène de reporter Données biologiques: Les valeurs CI50 obtenues en testant les exemples représentatifs ci-dessus dans le test de liaison peptidique Keap1-Nrf2 sont listées dans le tableau suivant. Articles récents: 1. Jaramillo M. C .; Zhang D. D.Genes Dev. 2013, 27, 2179 − 2191. [PubMed] 2. Sporn M. B .; Liby K. T.Nat. Rev Cancer. 2012, 12 (8), 564 et # x02212; 571. [PubMed] 3. Calkins M. J .; Johnson D. A .; Townsend J. A .; Vargas M. R .; Dowell J. A .; Williamson T. P .; Kraft A. D .; Lee J. M .; Li J .; Johnson J. A.Antioxide Redox Signal. 2009, 11 (3), 497 et # x02212; 508. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.