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Antagoniste sélectif EP4 peut être utile dans Traitement de l’arthrite et de la douleur arthritique

Titre: Phenoxyethyl Piperidine CompoundsPatent Numéro de la demande: WO 2014/004229 Date de publication: 3 janvier 2014Priority Application: US 61 / 665,951; États-Unis 61/779 099 Date de priorité: 29 juin 201213 Mars 2013Inventeurs: Schiffler, M. A .; York, J. S.Assigné Société: Eli Lilly and Company; Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, États-UnisDisease Area: Les conditions inflammatoires, telles que l’arthrite, y compris l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, et la douleur associée à ces conditions.Cible Cible: Prostaglandine E récepteur 4 (EP4) Résumé: L’invention dans ce brevet la demande concerne des dérivés de N-phénoxyéthyl pipéridine représentés généralement par la formule (II). Ces composés sont des antagonistes sélectifs du récepteur 4 de la Prostaglandine E (EP4) et peuvent être utiles pour le traitement d’affections inflammatoires telles que l’arthrite, notamment l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, et la douleur associée à ces états. L’arthrite est une une ou plusieurs articulations, et c’est une des principales causes d’invalidité. Il affecte des millions de patients aux États-Unis et dans le monde entier. Ce trouble est souvent traité par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2). Cependant, ces médicaments peuvent provoquer des effets indésirables cardiovasculaires et / ou gastro-intestinaux limitant leur utilisation chez des patients souffrant de troubles cardiovasculaires médiocres tels que l’hypertension. Ainsi, il existe un besoin pour un traitement alternatif de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde, de préférence sans les effets secondaires des traitements actuels. La prostaglandine E2 (PGE2) est un médiateur inflammatoire qui est libéré au site d’inflammation tissulaire. Ses activités sont médiées par quatre récepteurs EP couplés aux protéines G appelés EP1, EP2, EP3 et EP4. Les chercheurs ont identifié EP4 comme le principal récepteur impliqué dans la douleur inflammatoire articulaire dans les modèles de rongeurs de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrose. Par conséquent, l’utilisation d’antagonistes de EP4 tels que les composés introduits dans la présente invention peut potentiellement être utile dans le traitement de l’arthrite, y compris la douleur arthritique. Puisque l’antagonisme EP4 n’interfère pas avec la biosynthèse des prostanoïdes, un antagoniste sélectif de l’EP4 peut ne pas causer les effets secondaires cardio-vasculaires observés avec les AINS et les inhibiteurs de la COX-2. des exemples comprenant les trois composés suivants: Biological Assay: • Liaison in vitro aux EPl, EP2, EP3 et EP4 &#x02022 humains; Activité antagoniste fonctionnelle EP4 humaine in vitro • Activité antagoniste fonctionnelle EP4 du rat in vitro • Activité antagoniste in vitro dans le sang total humain Données biologiques: Les inventeurs ont mentionné tester tous les 9 exemples, mais les résultats de dosage spécifiques ont été rapportés uniquement pour l’exemple 1 (structure ci-dessus). Les résultats d’essais de liaison pour l’exemple 1 sont énumérés dans le tableau 1: Tableau 1: Liaison in vitro de l’exemple 1 aux EPl, EP2, EP3 et EP4 d’autres tests d’essai Les résultats pour l’exemple 1 sont énumérés dans le tableau 2: Tableau 2: Activités antagonistes in vitro de l’exemple 1Recent Review Articles: Gomez I .; Foudi N .; Longrois D .; Norel X. Prostaglandines, Leucotrienes Essent. Fatty Acids 2013, 89 (2 – 3), 55 – 63. [PubMed] Borriello M .; Stasi L. P.Pharm. Tapoter. Anal. 2013, 2 (3), 387 et # x02013; 397. [PubMed] Konya V .; Marsche G .; Schuligoi R.

métabolique, et

Les effets toxicologiques d’un composé d’essai ou d’un médicament commercialisé sont directs

conséquences de son profil physico-chimique, qui détermine la

la fréquence et la force des interactions moléculaires avec une vaste piscine

des macromolécules, et l’accès in vivo aux cellules et

tissus. Les propriétés physicochimiques des médicaments oraux approuvés résultent

des principes de synthèse, de conception et d’essai qui ont conduit à leur

l’invention, et les pressions d’attrition subséquentes appliquées par

développement de médicaments. Alors que la science sous-jacente et les processus utilisés

ont évolué radicalement au cours des 60 dernières années, le corps humain a

propriétés.Moléculaires, y compris la taille, la forme, la lipophilie,

hydrogène

la capacité de liaison, et la polarité sont des substituts pour la qualité du composé.

Le principe d’hydrophobicité minimale, proposé par Hansch et ses collègues

en 1987, j’affirme que “ sans convaincre

preuve contraire, les médicaments doivent être aussi hydrophiles que possible

sans perte d’efficacité. ” Cette hypothèse survit à la

test du temps et a été quantifié comme efficacité de ligand lipophile

(LLE ou LipE) .2,3 Compte tenu de la pertinence établie depuis longtemps

de lipophilie et le développement de concepts druglike et leadlike,

il peut être surprenant que des molécules brevetées par des sociétés pharmaceutiques

au cours de 2000 – 103,4 ont des lipophilicités moyennes plus élevées

et les tailles que les médicaments par voie orale commercialisés (Figure ​ (Figure1) .1). Certaines propriétés de la drogue par voie orale augmentent au fil du temps, avec moléculaire

le poids augmente plus rapidement que la lipophilie depuis les années 1950.3 La masse moléculaire moyenne par voie orale et la lipophilie

des médicaments inventés après 1990 sont similaires aux composés optimisés des brevets4 (Figure ​ (Figure1) .1). Parmi toutes les drogues par voie orale inventées après 1950, 44%

avoir un poids moléculaire < 400 et cLogP < 3, comparé à seulement

6,6% des cibles de brevets moyennes de 2000 et 102013; Est-ce une opportunité

manqué en menant si peu de projets de découverte de médicaments dans l’histoire

espace druglike? Figure 1Moyen poids moléculaire et les valeurs cLogP de médicaments par voie orale selon

au moment de la publication (de la référence (100), mise à jour avec les médicaments lancés jusqu’en 2014), et

cibles brevetées et des composés optimisés de 18 entreprises

2000 – 10 (de ref (4)). Après 1990 … Relations entre les propriétés moléculaires de divers

composé

ensembles et les données pharmacocinétiques, métaboliques et toxicologiques de manière cohérente

présenter les avantages d’une lipophilie optimale et peut être utilisé

la probabilité de risque de développement. Par exemple,

plusieurs mesures de développement des composés GlaxoSmithKline ont été

analysé en utilisant l’indice de prévision de la propriété, une mesure d’hydrophobicité

combinant la lipophilicité chromatographiquement déterminée et aromatique

nombre d’anneaux (figure ​ (figure2a) .2a). L’effet de PFI est

dosage dépendante, mais en abaissant PFI, la fraction de composés

Les critères de dosage définis tendent à augmenter, tout comme la population de

médicaments commercialisés (figure ​ (figure2b) .2b). La probabilité

de répondre à plusieurs critères, une exigence typique

pour un médicament candidat, augmente considérablement avec ‘ faible en gras,

plat bas ’ molécules où PFI est < 7, et > 7. En considérant

un portefeuille de candidats médicaments, l’hypothèse probabiliste émet l’hypothèse

que les résultats positifs augmenteront au fur et à mesure que l’équilibre du portefeuille

des propriétés biologiques et physico-chimiques devient plus similaire

à celle des médicaments commercialisés. Figure 2 Impact de l’hydrophobicité sur les tests de développementabilité

et le profil

des médicaments par voie orale commercialisés. (a) Pourcentages de composés GlaxoSmithKline

répondre aux critères de développement en fonction de leurs prévisions immobilières

indices (PFI et iPFI (PFI intrinsèque basé sur LogP)), … est la propriété

le design est-il utilisé régulièrement aujourd’hui? Parmi 261 publications

de janvier à juillet 2014 révélant l’optimisation du hit ou du lead, 33%

optimisation lipophile spécifiquement adressée: 40% dans l’industrie et

15% dans les universités (le groupe “ Oui ” dans le tableau 1). Dans les deux cas “ Oui ” et “ Non ” groupes,

l’efficacité du ligand (LE) n’a pas changé et LLE a augmenté, reflétant

Cependant, la pensée fondée sur les biens a porté ses fruits, car la moyenne cLogP

et LLE de valeurs de composés optimisés à partir de “ Yes ”

le groupe est significativement amélioré par rapport au “ No ” groupe

(Tableau 1). Les 33% “ Oui ” est probablement

un chiffre minimum car la conception de la propriété dans le “ No ”

groupe pourrait encore avoir été utilisé, spécifiquement ou intuitivement, ou

n’a pas été divulguée car elle a échoué.Tableau 1 Résumé de l’activité moyenne in vitro (pX50) et changements de propriété dans les optimisations

Rapporté de janvier à juillet 2014 dans le Journal of Medicinal

Chimie, Lettres de Chimie Bioorganique et Médicinale et Lettres de Chimie Médicale ACSCertaines sociétés ont abaissé la lipophilicité moyenne dans les composés brevetés

au cours de 2000 – 10, mais la plupart n’ont pas4. Vues obtenues auprès des chefs de file de la chimie médicinale dans trois

les grandes sociétés pharmaceutiques reconnaissent les problèmes et indiquent les progrès

est en train de se faire, mais il reste des défis à relever: “ la qualité

de molécules s’améliore et nous sommes de plus en plus intelligents

conception, mais s’efforcer d’améliorer encore ” et “

défendre la surveillance et le contrôle des propriétés des composés,

certains chimistes de mon groupe n’ont pas systématiquement adopté l’approche ”

et “ je vois encore des chimistes faire des composés qu’ils ont peut-être

ne devrait pas, en regardant simplement la structure. ” Une ancienne tête

de découverte de médicaments à un important organisme de recherche sous contrat a noté:

“ il est choquant combien d’entreprises évaluent le nombre de composés

sur la qualité. ” Les enjeux sont élevés. Seulement ∼ 4% de

médicaments candidats atteignent la

marché, avec le taux de réussite en phase II le plus bas, à 23%. Récent

les divulgations reconnaissent que des composés sous-optimaux ont progressé

à des essais cliniques coûteux dans la période 2005 – 10. Dans Pfizer,

une faible confiance dans l’exposition des candidats médicaments signifiait que la

Dans AstraZeneca, 38% des projets qui ont avancé n’ont pas pu être testés adéquatement dans 43% des cas de défaillance de phase II.

à la clinique avait une faible confiance en la sécurité, et 78% d’entre eux par la suite

échoué en raison de la toxicité.7 Médicaments chimiothérapeutiques ’

la responsabilité est évidente: s’assurer que les composés atteignent la clinique

sera en mesure de tester sans ambiguïté les hypothèses de la maladie, tout en minimisant

la possibilité d’échec en raison d’une exposition inadéquate, hors cible

toxicité ou mauvaise solubilité. La qualité du composé est fixée au point

de conception et est contrôlable pendant l’optimisation principale.

sont des chimistes médicinales synthétisant de nombreux composés plus proches

à la périphérie que le centre de l’espace druglike historique (Figure ​ (Figure11)? • Interprétation erronée de la règle de 5? Une molécule possédant

cLogP 4.5 – 5 et poids moléculaire 450 – 500

est “ règle-de-5 conforme ” sur ces propriétés (cLogP

< 5 et poids moléculaire < 500), mais parce que ces seuils

sont définis par les valeurs du 90e centile, seulement 1% des médicaments par voie orale sont en

cette gamme. Molécules seulement seulement répondre au risque de la règle de cinq ayant

propriétés de développementabilité médiocres. • Le précédent existe au-delà

la règle-de-5. Quelque 8,2% des médicaments par voie orale publiés depuis 1950

briser la règle de 5 en échouant deux règles ou plus (voir le tableau 2). Ceci est incomplètement

territoire compris mais possible “ compensant ” fonctionnalités

inclure l’origine du produit naturel, la complexité comme la haute chiralité

et la fraction de carbone sp3 (par exemple, agents antiviraux, tableau 2), faible nombre de cycles aromatiques, structures macrocycliques,

liaison hydrogène intramoléculaire et perméation médiée par un transporteur.

Poursuivre “ Espace d’exception ” devient plus justifiable

si la cible a une valeur thérapeutique élevée, il n’y a pas d’alternative

conduit, et le portefeuille n’est pas fortement pondéré par de tels projets.

Cependant, même très difficile “ lipophile ” cibles,

par exemple, la protéine de transfert d’ester de cholestérol, peut succomber à la propriété-basée

optimisation de l’inhibiteur.2,8 • Augmenter en moins “ druggable ”

cibles. Certains disent le “ fruits à portée de main ” a

été choisi, bien qu’on se demande ce que les innovateurs pionniers de

le passé pourrait penser à cela. Médicaments antiviraux agissant sur des cibles nécessitant

ligands de haut poids moléculaire (tableau 2), principalement

enfreindre la règle de cinq et ont abordé de façon impressionnante graves médicaux

avoir besoin. Protéines – interactions protéiques présentent également un dur, mais

pas toujours insurmontable, défi de druggability. • Risque de maladie / bénéfice

rapport. En 2012 – 14, 36% des approbations de la FDA étaient orphelines

médicaments, beaucoup pour le traitement du cancer et de graves maladies à faible incidence,

où un plus grand risque de sécurité et de dérangement de dosage que d’autres maladies

peut être toléré. Inhibiteurs de la kinase pour le cancer, avec des antiviraux,

compte en partie pour le poids moléculaire et la lipophilie augmente

dans les médicaments récemment commercialisés (tableau 2). Ligand

les mesures d’efficacité des inhibiteurs de kinases approuvés sont moins optimisées

par rapport aux autres médicaments par voie orale.2 • Touchez la sélection et la puissance ‘

chasse &#x02019 ;. Hit sélection est une décision clé, coups de pied

l’investissement dans des cycles d’optimisation de conception-réalisation-test. Moléculaire

le poids augmente souvent dans l’optimisation (voir le tableau 1 et réf (5)) et de faible poids moléculaire “ leadlike ” points de départ

sont idéales, permettant la croissance moléculaire dans l’espace druglike. cependant,

il semble que la haute affinité dépasse souvent les considérations plomb

dans la sélection de coup. Influencer les chimistes médicinaux ’ décisions de conception

en utilisant l’examen par les pairs et la contribution du métabolisme informatique et pharmaceutique

les scientifiques peuvent aider à freiner trop l’accent sur l’augmentation de la puissance. Multiparamètre

l’optimisation de la dose humaine prédite est plus importante que l’optimisation

l’activité seule, notamment parce que de faibles doses et expositions réduisent les risques de toxicité in vivo. • Faisabilité synthétique

par rapport à la désirabilité de conception. Si la productivité synthétique élevée

est recherché, il y a un risque que les molécules heurtées avec de bonnes propriétés

peut ne pas être priorisé si la synthèse de bibliothèque n’est pas facilement disponible.

Le profilage de la bibliothèque à l’avance est important car la synthèse parallèle

augmente souvent les propriétés en vrac. Temps consacré à l’optimisation et à l’expansion

la synthèse vaut la peine car elle peut créer des opportunités et permettre

molécules soigneusement conçues à fabriquer. • Pratiques de conception divergentes. Les propriétés physiques des molécules brevetées varient considérablement entre

entreprises d’origine (figure ​ (figure1), 1), et les différences

ne dépendent pas des objectifs poursuivis.4

par exemple, la variance de 2 unités logarithmiques de lipophilie moyenne sur quatre

Les sociétés qui poursuivent un pharmacophore antagoniste des récepteurs CCR5 identiques.3 Alors que l’impact sur la conception de la culture, l’histoire,

l’expérience, l’expertise locale et la stratégie sont clairement très puissantes,

propriétés physiques améliorées peuvent être trouvées si elles sont délibérément

ciblé. Par exemple, AstraZeneca a amélioré la solubilité en

objectifs spécifiques et en utilisant des méthodes prédictives avant la synthèse.9Table 2Properties

de 216 drogues orales publiées

depuis 1990Qu’y a-t-il d’autre? Beaucoup de oral

les médicaments occupent optimale combinée

espace d’efficacité des ligands (LE et LLE, tableau 1) pour leurs cibles spécifiques, 2

l’importance d’équilibrer l’activité biologique, la taille et la lipophilie

dans l’optimisation du lead. L’augmentation de LLE est susceptible d’être associée à

meilleure sélectivité, 3 atomes polaires efficaces

ligand – contacts protéiques, 10 et spécifiques

liaison hydrophobe. Un exemple est l’antagoniste de CCR5 maraviroc,

un médicament avec LE optimale et LLE, 2 où

sept atomes polaires disponibles font six interactions polaires et quatre lipophiles

des groupes remplissent des poches non polaires sur le récepteur CCR5.11 L’application de LE est utile dans le triage des hits pour identifier le leadlike

points de départ, et dans l’optimisation des fragments où son contrôle peut

fournir des résultats druglike améliorés.

est un débat sur la base thermodynamique et mathématique de certains ligands

mesures d’efficacité, et ils peuvent être moins pertinents lorsque les molécules de plomb

sont très polaires ou très petites. Cependant, les métriques ne doivent pas nécessairement être

parfait pour être utile. Application de LE, LLE, leurs variantes, et

l’analyse de la puissance par opposition à la propriété est nécessaire parce qu’elle favorise la sensibilisation

de l’impact de la propriété physique.Chaque composé ou bibliothèque

est synthétisé coûte l’effort, le temps,

et l’argent et doit être conçu pour fournir des informations utiles.

L’innovation est vitale, mais il en va de même pour une prise de décision efficace en évitant

de manière prévisible pauvres composés9 et en faisant

trop de composés.12 Optimisation efficace

n’est pas de répondre à des principes druglike idéalisés ou des règles parce que

les cibles, les besoins en maladies et les voies d’administration seront différents.

Au lieu de cela, l’accent devrait être mis sur la conception basée sur des hypothèses, le guidage

trajectoires d’optimisation continuellement vers des espaces immobiliers moins risqués.

La découverte de médicaments est très difficile, mais vous pouvez améliorer la qualité des composés si vous visez. Ce n’est pas vraiment un

option, mais une obligation qui est au cœur de la chimie médicinale.

Y at-il une autre stratégie viable pour les chimistes médicinaux à améliorer

la production de médicaments commercialisés?