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La pneumococcie invasive chez les enfants peut révéler une immunodéficience primaire

Contexte Environ% des patients pédiatriques atteints d’une pneumococcie invasive meurent de la maladie. Certains déficits immunitaires primaires confèrent une prédisposition aux IPD Cependant, une recherche systématique de ces PID n’a jamais été réalisée chez les enfants présentant des IPDMethods. Nous avons identifié prospectivement les cas pédiatriques de IPD nécessitant une hospitalisation entre et en pédiatrie dans toute la France IPD a été définie comme une culture pneumococcique positive, résultat de la réaction en chaîne de la polymérase, et / ou détection d’antigène soluble sur un site normalement stérile L’évaluation immunologique incluait échographie abdominale, numération globulaire et frottis, déterminations de l’immunoglobuline plasmatique et des niveaux de complément, et l’évaluation des cytokines pro-inflammatoiresRésultats Nous avons inclus les enfants avec IPD mâle-femelle ratio; âge médian, mois Dix-sept enfants avaient des IPD récurrentes La méningite était le type d’infection le plus fréquent%; Les autres infections comprenaient la pleuropneumonite, l’infection isolée du sang, l’ostéomyélite, l’endocardite et la mastoïdite information principale. Un patient présentant une méningite récidivante présentait une fistule congénitale du liquide céphalorachidien. Les résultats des explorations immunologiques étaient anormaux chez les enfants et un IDP était identifié chez les patients. déficience, des déficits en fraction C ou C de la fraction complémentaire, de l’asplénie congénitale isolée et de l’agammaglobulinémie liée à la maladie de Bruton La proportion de PID était beaucoup plus élevée chez les enfants âgés de & gt; ans que chez les jeunes enfants% vs%; P & lt; Conclusions Les enfants atteints de PI doivent subir des examens immunologiques, en particulier ceux qui sont âgés de & gt; années, comme les PID peuvent être découverts dans jusqu’à% des cas

Streptococcus pneumoniae, immunodéficience primaire, déficience en anticorps primaires, déficience innée, déficience du complémentStreptococcus pneumoniae est une bactérie encapsulée gram-positive presque omniprésente Des études transversales ont montré que, à tout moment,% -% des enfants en bonne santé hébergent au moins le sérotype de cette bactérie dans le rhinopharynx, alors que des études longitudinales ont montré que presque tous les enfants peuvent porter cette espèce bactérienne Streptococcus pneumoniae est une cause majeure de maladies bénignes, telles que l’otite moyenne , mais peut aussi causer des maladies plus graves, Par exemple, la pneumonie constitue un fardeau de santé publique partout dans le monde pour les jeunes enfants . Dans de rares cas, S pneumoniae peut même causer des maladies sévères telles que l’arthrite , la péritonite , la septicémie et la méningite [ ], collectivement connue sous le nom de maladie invasive à pneumocoques IPD Le plus grand facteur de risque de PI chez les enfants, en dehors du jeune âge, est le DPI lui-même, un s cette condition a un taux de récurrence de% -% La rareté de IPD, malgré le port asymptomatique de S pneumoniae, suggère fortement que les facteurs de l’hôte jouent un rôle clé dans la pathogenèse de cette maladie En effet, un certain nombre de Les facteurs acquis les plus connus qui déterminent la susceptibilité aux IPD récidivantes sont la co-infection avec le virus de l’immunodéficience humaine VIH et la splénectomie D’autres facteurs acquis comprennent certains cancers et le liquide céphalorachidien traumatique fistules Les facteurs génétiques de l’hôte ont également longtemps été connus pour conférer une prédisposition aux IPD, comme dans la drépanocytose et certains immunodéficiences primaires PIDs Les PIDs connus pour être à l’origine de maladies cliniques causées par des bactéries encapsulées, telles que S pneumoniae. asplénie , déficit en complément , et déficit en anticorps Il y a quatorze ans, des mutations hypomorphes de NEMO ont été identifiées dysplasie ectodermique anhidrotique avec immunodéficience Chez ces patients, la signalisation du facteur nucléaire κ-B altérée entraîne une susceptibilité à de multiples pathogènes, notamment S pneumoniae La base génétique moléculaire d’une prédisposition plus sélective à IPD est restée évasive jusqu’à la Identification des enfants porteurs de mutations des gènes IRAK ou MYD Ces gènes codent pour des protéines spécifiquement impliquées dans les voies de signalisation de la superfamille des récepteurs Toll et des interleukines TIRs La pathogénie des IPD chez la plupart des enfants demeure inconnue Sporadic, IPD infantile isolée, qui est généralement décrite comme «idiopathique», peut être favorisée par des PID sous-jacents non détectés qui confèrent une prédisposition sélective à IPD La proportion d’enfants présentant des IPD avec des facteurs de susceptibilité héréditaires connus, y compris les PID conventionnels en particulier, n’a jamais été évaluée avec précision. une collaboration avec GPIP / ACTIV Saint-Maur-des-Fossés, France à traiter cette question en créant un observatoire comprenant des hôpitaux pédiatriques français Ces hôpitaux ont été sollicités pour prélever des prélèvements sanguins prospectifs sur des enfants ayant récupéré des IPD. Dans cette étude, nous avons cherché à explorer systématiquement l’immunité des enfants hospitalisés avec IPD en recherchant les deux. PID connus et inconnus

Méthodes

Définitions et collecte de données

L’Observatoire national des IPD a été créé par le réseau GPIP / ACTIV et regroupe des unités pédiatriques en France incluant tous les enfants hospitalisés pour IPD. Les enfants atteints de drépanocytose et les enfants séropositifs sont exclus Les enfants décédés sont inclus chaque fois que des explorations immunologiques sont réalisées Avant le décès, IPD était définie comme une infection nécessitant une hospitalisation confirmée par l’isolement de S pneumoniae à partir d’un site normalement stérile sang, liquide céphalo-rachidien, liquide synovial, liquide pleural, mais pas crachats Si le pneumocoque était isolé du sang, des signes de choc hémodynamique étaient nécessaires. inclusionLes données suivantes ont été collectées: antécédents familiaux et patients, statut vaccinal pneumococcique, signes cliniques, données microbiologiques, résultats d’échographie abdominale, numération leucocytaire avec frottis et détermination des immunoglobulines Ig et du complément. La plupart des enfants ont également subi des déterminations IL-interleukine après stimulation Tous les enfants avec Les enfants ayant des résultats normaux pour l’échographie abdominale, les numérations leucocytaires, les frottis, les taux d’Ig plasmatiques, les études de complément classique et alternatif et les évaluations de la production d’IL par WBC ont été considérés comme non menaçants. Avoir un IDP Si l’un de ces examens n’avait pas été réalisé ou si les résultats manquaient, le patient a été classé dans la catégorie «exploration incomplète» Nous avons considéré les périodes: – avant l’introduction du vaccin antipneumococcique valide, PCV et – après Mise en place du PCV, l’année où les autorités nationales françaises ont recommandé le passage du PCV au PCV pour la vaccination antipneumococcique

Microbiologie

Streptococcus pneumoniae a été identifié par des méthodes standard dans les laboratoires de microbiologie des divers hôpitaux participants. Le sérotypage a été réalisé avec des particules de latex sensibilisées avec des antisérums achetés au Statens Serum Institut de Copenhague, Danemark, la plupart au centre national de référence.

Explorations immunologiques et activation du sang total

Des tests de complément classiques et alternatifs ont été réalisés avec des techniques standard en utilisant un dosage immuno-enzymatique ELISA; Wielisa-kit, Lund, Suède ou néphélémétrie Dade Behring, Paris La Défense, France Chaque fois qu’une insuffisance complète de CH ou AP a été identifiée, des tests génétiques ont été effectués pour déterminer le composant manquant. Les sous-classes d’IgG ont été évaluées par méthode ELISA. Binding Site Inc, Birmingham, Royaume-Uni Les enfants présentant un défaut persistant dans la production d’anticorps spécifiques des antigènes capsulaires pneumococciques avec des Ig normales après l’âge ont été testés. considéré comme ayant un «déficit en anticorps polysaccharidique spécifique» SPAD Les échantillons de sang des patients ont été dilués: dans du milieu RPMI Gibco-BRL, Invitrogen, USA et incubés à ° C dans les séries de conditions suivantes pendant des heures: avec du milieu seul; avec ng / mL de systèmes R & D IL-β; avec ng / mL de lipopolysaccharide Sigma, USA; avec μg / m PAMCSK InvivoGen, États-Unis; avec des particules / mL SAC InvivoGen; avec × particules / ml de souches pneumococciques tuées par la chaleur; ou avec -M phorbol myristate acétate Sigma plus -M ionomycine Sigma Les surnageants ont été recueillis et les niveaux d’IL ont été évalués en utilisant le kit ELISA Sanquin selon les instructions du fabricant et lus avec un lecteur de microplaques MRX Thermo Lab Systems, USA

Analyses statistiques

Nous avons utilisé des tests statistiques standards implémentés dans le logiciel R v pour comparer les variables catégorielles et les moyennes P pour les valeurs & lt; ont été considérés comme statistiquement significatifs

Éthique

Cette étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki, avec le consentement éclairé de la famille de chaque patient. Le comité d’éthique local de l’Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France, a approuvé l’étude.

RÉSULTATS

Épidémiologie

Entre janvier et décembre, des cas pédiatriques de PI ont été identifiés Sept hôpitaux ont rapporté ou plus de cas et les hôpitaux ont été inclus entre et les enfants Le rapport hommes-femmes était les hommes et les femmes; P = L’âge médian était de mois, mois-années, avec un pic dans le nombre de cas à l’âge des mois aux mois Il y avait variation saisonnière dans le nombre de cas, avec un pic en février La méningite était plus fréquente dans cette cohorte n =; %, suivi de pleuropneumonite n =; %, infection de la circulation sanguine n =; %, ostéomyélite n =, arthrite n =, endocardite n =, et mastoïdite n = Dix-sept patients avaient des IPD récurrentes La proportion de patients atteints de méningite semblait être plus élevée chez les enfants âgés de & lt; années n = /,% que chez les enfants plus âgés n = /,%; P = La couverture vaccinale globale avec le vaccin conjugué contre S pneumoniae était de% pour les enfants inclus dans l’étude n = /; données manquantes pour les cas La couverture vaccinale est passée de% n = / pendant la période à -% n = / au cours de la période P =, ns Cette tendance a été observée chez les enfants âgés de & lt; ans et chez les enfants âgés de & gt; années,% et%, respectivement, en -; cela a augmenté à% et%, respectivement, in – ns; Tableau Tableau Épidémiologie des caractéristiques des cas Avant le VCP – Après le VCP – Total – Âge total, y & lt; & gt; & lt; & gt; & lt; & gt; Démographie Nombre total Sexe = F Sexe = M Âge médian mo Gamme mo Type d’infection Méningite Pneumonie Infection sanguine Ostéomyélite / arthrite Mastoïdite Endocardite Vaccination Oui Non NA Sérotypes pneumococciques PCV, B, V, C, F et F A F A Autres NA Résultats anormaux pour les explorations immunologiques N = Oui Non Explorations incomplètes b Caractéristiques Pre PCV – Post PCV – Total – Total Âge, y & lt; & gt; & lt; & gt; & lt; & gt; Démographie Nombre total Sexe = F Sexe = M Âge médian mo Gamme mo Type d’infection Méningite Pneumonie Infection sanguine Ostéomyélite / arthrite Mastoïdite Endocardite Vaccination Oui Non NA Sérotypes pneumococciques PCV, B, V, C, F et F A F A Autre NA Résultats anormaux pour les explorations immunologiques N = Oui Non Explorations incomplètes b Abréviations: NA, non analysées; PCV, vaccin antipneumococcique valide; PCV, vaccin antipneumococcique valide Autres: trois, un N, deux A, un A, cinq F, trois B, un F, et quatre F totaux inclus dans le vaccin antipneumococcique non conjugué -valent; un C, un F, trois A, un C, quatre F, deux F, deux, un A, un B, cinq F, deux A, un et quatre B total non inclus dans le vaccin -valb Déterminations de l’immunoglobuline Ig G, -A, et -M manquaient pour les patients et les données de sous-classe d’IgG pour les enfants âgés de & gt; années; Les données CH et AP manquaient pour les patients, les données AP manquaient pour les patients et les données de production d’IL manquaient pour les patients. Les patients étaient des familles connues pour être consanguines Aucune condition sous-jacente, y compris les PID, n’avait été identifiée chez ces enfants. déjà hospitalisé pour IPD: méningite, pleuro-pneumonie, arthrose et septicémie. En outre, les enfants présentaient auparavant une autre maladie infectieuse grave: bacille de Calmette-Guérin-itis, avec encéphalopathie due à Mycoplasma pneumonia, et avec une ethmoïdite pour laquelle le microbe causal n’a pas été identifié mais était probablement bactérien, compte tenu de la réponse au traitement antibiotique observée Neuf enfants âgés de plusieurs mois à plusieurs années sont décédés, tous secondaires à une méningite à pneumocoques récidivante dans le cas d’une fistule céphalo-rachidienne. une vieille fille hospitalisée pour son troisième épisode de méningite à S pneumoniae, sur l’IRM cérébrale, malgré les résultats normaux obtenus pour un scanner cérébral après la deuxième méningite

Bactériologie

L’infection a été documentée par des cas de culture, des cas de réaction en chaîne de la polymérase ou la présence de cas d’antigènes solubles; Le sérotype S pneumoniae était disponible pour les isolats Tableau Neuf enfants correctement vaccinés pour l’âge ont développé une infection due à un sérotype inclus dans le vaccin pour PCV et pour PCV La proportion d’infections dues à un sérotype inclus dans le vaccin PCV a diminué entre les – et – périodes n = / vs n = /; ns, tout comme la proportion d’infections dues au sérotype A après l’introduction du PCV n = / vs n = /; Dans l’ensemble, les sérotypes inclus dans le vaccin antipneumococcique représentaient% n = / des infections, et ceux inclus dans le vaccin antipneumococcique représentaient% des infections n = / La distribution des sérotypes différait entre les enfants âgés de & lt; ans et ceux d’âge & gt; années, avec une proportion plus élevée d’enfants âgés de & gt; années présentant des infections avec des sérotypes inclus dans le vaccin PCV n = / vs /; P & lt; Les patients avec et sans PID ont été infectés également fréquemment avec des sérotypes non vaccinaux / vs /; P =; les données sérotypiques manquaient pour les enfants du groupe PID et les enfants du groupe non-PID

Immunologie

Mo Non Non Méningite A Non Hypogammaglobulinémie M mo Non Non Méningite F Non Hypogammaglobulinémie F mo Non Non Méningite F PCV Hypogammaglobulinémie M mo Non Non Méningite F Non Hypo IgG et IgG F mo Oui Non Méningite A Non Hypo IgG et IgG F mo Oui Non Méningite A PCV Hypo IgG M y Non Non Méningite F PCV Hypo IgG M mo Non Non Pleuropneumonite Ag PCV Déficit en anticorps antipneumococcique F mo Non Non Méningite C PCV Abréviations: Ag, antigène pneumococcique; IgG, immunoglobuline-G; NA, non analysé; PCV, vaccin antipneumococcique valide; PCV, vaccin antipneumococcique valide; Sp, Streptococcus pneumoniae; SPAD, carence spécifique en anticorps polysaccharidiques; XAGA, agammaglobulinémie liée à l’X Onze enfants ont présenté une déficience en anticorps primaires: un garçon âgé de plusieurs années et un garçon âgé de plusieurs années présentaient une agammaglobulinémie liée à la maladie de Bruton [XLA] avec une mutation hémizygote BTK; les enfants ont eu une hypogammaglobulinémie; avait un déficit de production d’IgG; et avait un SPAD, établi après confirmation du déficit après immunisation avec le vaccin antipneumococcique polysaccharidique. Un déficit en IgG isolée a été identifié chez des enfants âgés de & lt; années considérées comme ayant une «carence transitoire en IgG», soit parce que la correction spontanée de la carence a été observée après l’âge pendant le suivi, soit parce que ces enfants n’avaient pas encore été contrôlés. La production d’IgG, avec déficience en IgG, mois d’enfants et mois d’enfants avec déficits combinés en IgG et IgG, et un enfant de mois avec des déficiences en IgG et IgA Enfin, les enfants ont isolé de faibles niveaux de production d’IgA en dessous du troisième percentile âge; ont vieilli & lt; ans et le reste étaient âgés ans et années Ces patients n’étaient pas inclus dans le groupe «réponses immunologiques anormales». Les PID étaient plus fréquemment détectés chez les enfants âgés de & gt; années /,% que chez les plus jeunes /,%; P & lt; Les carences immunologiques autres que celles affectant les anticorps étaient rares chez les enfants âgés de & gt; années PIDs ont été détectés plus fréquemment chez les garçons que chez les filles / vs /; P & lt; , même lorsque des anomalies liées au chromosome X ont été retrouvées Cette tendance a persisté lorsque des carences transitoires et permanentes ont été considérées / pour les garçons vs / pour les filles; P = Les patients des familles consanguines étaient plus susceptibles d’avoir une MIP que les patients des familles non consanguines / vs /; P = La proportion de patients avec des PID détectables ne différait pas significativement entre le groupe pleuropneumonite / et le groupe méningite /; P = Enfin, la proportion de patients ayant une PID était similaire chez les enfants hospitalisés pour leur premier épisode de PI / et chez les enfants hospitalisés pour IPD récurrente /; P =; Tableau Tableau Description des patients atteints de pneumococcies invasives récurrentes N = Âge Sexe Infections pneumococciques antérieures Infection sérotypique lors de l’inclusion Sérotype Vaccinés Nombre d’injections identifiées Immunodéficience primaire Résultat Mo F Méningite et abcès cérébral Méningite Ag Oui Non Vivant Mo M Méningite Méningite A Oui Non Vivant F Méningite × Méningite Oui Non Mortalité M Méningite Méningite NA Oui Non Vivant Mo F Infection materno-fœtale Sepsis NA Oui Non Vivant M M Méningite Méningite A Oui Non Vivant Ménénose A Méningite B Oui Non Vivant F Pneumopathie Sepsie F Oui Non Vivant V F Pleuropneumonite Pleuropneumonite Ag Non Non Vivant V F Méningite Méningite NA Oui Non Vivant M Osteoarthrite et abcès maxillaire Méningite B Non XLA Vivant Y F Pleuropneumonite Pleuropneumonite NA Oui Non Vivant M Méningite B Méningite F Oui Non Vivant M M P leuropneumonite Méningite NA Non XLA Vivant et F Méningite × F et Méningite A Non Non * Vivant M Méningite et arthrite Méningite A Non Non Décès y M Méningite Méningite F Non Non Vivant Âge Sexe Infections pneumococciques antérieures Infection sérotypique lors de l’inclusion Sérotype Vaccin Nombre d’injections Immunodéficience primaire identifiée Résultat Mo F Méningite et abcès cérébral Méningite Ag Oui Non Vivant Mo M Méningite Méningite A Oui Non Vivant Mo F Méningite × Méningite Oui Non Mortel M M Méningite Méningite NA Oui Non Vivant Mo F Infection materno-fœtale Sepsis NA Oui Non Vivant Mo M Méningite Méningite A Oui Non Vivant M Méningite A Méningite B Oui Non Vivant F Pneumopathie Sepsie F Oui Non Vivant V F Pleuropneumonite Pleuropneumonite Ag Non Non Vivant et F Méningite Méningite NA Oui Non Vivant M Osteoarthrite et abcès maxillaire Méningite B Non XLA A Vivant Pleuropneumonite Pleuropneumonite NA Oui Non Vivant M Méningite B Méningite F Oui Non Vivant M M Pleuropneumonite Méningite NA Non XLA Vivant F F Méningite × F et Méningite A Non Non * Vivant M Méningite et arthrite Méningite A Non Non Morts M Méningite Méningite F Non Non Alive Abréviations: Ag, antigène pneumococcique; NA, non analysé; XLA, agammaglobulinémie liée à l’X * Fistule cérébrospinale

Suivre

Tous les enfants atteints de DIP ont été soumis à un suivi clinique rigoureux tous les six mois, jusqu’à ce que la plupart des enfants sans IDP identifiés aient été suivis pendant au moins un an et suivis pendant deux ans Aucun des patients n’est décédé pendant la période de suivi. Néanmoins, deux garçons, l’un souffrant d’hypogammaglobulinémie et l’autre d’hypoglycémie, ont eu plus de deux épisodes de pneumonite, et une fille sans IDP identifiée a présenté une infection cutanée compliquant la varicelle. De plus, une fille avait des épisodes menstruels de fièvre, nécessitant des antibiotiques six fois par an, jusqu’à l’âge de cinq ans, un autre avait un purpura thrombocytopénique idiopathique et un garçon de mois développait une leucémie lymphoblastique aiguë révélée par un syndrome d’activation des macrophages secondaire à une septicémie pneumococcique.

DISCUSSION

les enfants âgés & lt; ans et / chez les enfants âgés de & gt; années Au cours de cette période, nous avons inclus les enfants âgés de & lt; ans et âgés & gt; Ces chiffres sont similaires à ceux d’autres pays développés, tels que les États-Unis , l’Écosse et l’Australie . L’introduction de vaccins antipneumococciques conjugués a réduit la charge de DPI dans les pays développés, tant vaccinés que non vaccinés. La vaccination systématique des nourrissons par le PCV a été introduite en France en , et il y a eu un changement de couverture vaccinale chez les enfants âgés de – ans ayant atteint presque% de Bien que non conçu à cet effet, notre étude a mis en évidence un impact clair de la vaccination antipneumococcique sur la distribution des sérotypes, les sérotypes inclus dans le vaccin PCV ne représentant que% des cas de DPI inclus dans ce rapport. Cette étude a néanmoins été soumise à plusieurs limitations. des enfants décédés a rendu impossible la détermination de la proportion réelle d’enfants souffrant de PI avec un NID Cette proportion peut dépasser%, comme le progn os de la PI pourrait être plus sévère chez les enfants atteints de MIP Deuxièmement, la mortalité dans notre cohorte n = /,% était inférieure au% de mortalité globale suivant IPD dans les hôpitaux les plus actifs incluant plus que les patients; n = /; P =; Troisièmement, il y avait probablement une surreprésentation de la méningite et une sous-représentation de la septicémie dans notre cohorte parce que la plupart des patients étaient inclus pendant / après un séjour dans un foyer de méningite à pneumocoques. unité de soins intensifs pédiatriques Dans notre étude,% des enfants atteints de PI présentaient une MIP, et cette proportion atteignait% chez les enfants âgés de & gt; La carence principale identifiée était la déficience en anticorps primaires, y compris les patients XLA, suivie de déficits immunitaires innés, y compris les patients présentant un déficit en C, un déficit en C, un déficit en MyD et un patient asplénique. Les carences en C et MyD ont été identifiées chez des patients consanguins Deux autres enfants présentant une déficience en anticorps primaires et des résultats immunologiques normaux provenaient de parents consanguins et font actuellement l’objet d’études génétiques basées sur le séquençage de l’exome entier. PID WES aurait pu être suspecté chez des patients avant l’épisode de PI: les patients Les autres enfants ayant des antécédents d’infection bactérienne sévère ont subi des explorations immunologiques complètes et les résultats ont été normaux pour ces patients afin d’identifier de nouveaux patients. troubles génétiques, comme dans le disque Beaucoup d’autres nouveaux DIP [-,] Huit enfants de notre cohorte ont montré de faibles taux d’IgA; cette proportion est supérieure à ce que l’on pourrait attendre des résultats pour la population générale / , mais l’impact clinique de ces faibles taux d’IgA sur le statut infectieux n’a pas encore été déterminé. L’identification de nouvelles étiologies génétiques de la maladie par WES fournirait autre preuve que les IPD résultent d’un groupe d’erreurs immunitaires innées à un seul gène, au moins chez certains enfants Cela permettrait également de déterminer la proportion de cas d’IPD pédiatriques attribuables à des variants monogéniques humains dans cette cohorte de patients. Cette information permettrait aux médecins de fournir aux patients un diagnostic moléculaire et à leurs familles un conseil génétique. Elle fournirait également une base pour de nouvelles voies de traitement. Au-delà de l’IPD, nos résultats devraient conduire à un changement de paradigme dans le domaine des DIP en fournissant une preuve de principe qu’une infection infectieuse menaçant le pronostic vital. Enfin, cette nouvelle information devrait ouvrir la voie à des enquêtes sur la base génétique moléculaire d’autres infections pédiatriques. En conclusion, nous préconisons une exploration immunologique systématique. pour tous les enfants hospitalisés pour IPD Ces explorations devraient inclure des échographies abdominales, des numérations leucocytaires avec frottis sanguins, la détermination des taux d’Ig plasmatiques et des sous-classes d’IgG pour les patients âgés de & gt; ans, l’analyse classique et alternative des voies du complément, et la recherche d’une fistule céphalorachidienne traumatique en cas de diagnostic de méningite, notamment en cas de méningite récidivante. Ceci permettrait de détecter un nombre non négligeable de PID et de fournir aux patients atteints le meilleur traitement préventif disponible Cependant, nous sommes pleinement conscients que WES et, dans un proche avenir, le séquençage du génome entier se révélera plus puissant à la fois pour le diagnostic des étiologies génétiques connues et la découverte de nouvelles.

Remarques

Remerciements Nous remercions les enfants et leurs familles pour leur participation Nous remercions notamment Pegah Ghandil et Mélanie Migaud pour leur assistance technique et Alexandre Bolze et Josette Raymond pour leurs conseils fructueux Reinhart Wurzner a aimablement apporté son expertise pour les explorations complémentaires. Soutien financier Ce travail a été financé par GIS- Maladies rares, Le programme hospitalier de recherche clinique, Agence Nationale de Recherche ANR, Programme Pluriannuel de Recherche sur les Maladies Rares MRAR, ANR dans le cadre du programme Investissement d’avenir ANR – IAHU – et Fondation pour la Recherche Médicale FRM; DMI, ainsi que l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses PAI, la March of Dimes -FY-, le Centre national des ressources de recherche, le Centre national pour l’avancement des sciences des Instituts nationaux de la santé ULTR, la Fondation St Giles, le Université Rockefeller, Institut national de la santé et de la recherche médicale et Université Paris Descartes Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les rédacteurs jugent pertinents au contenu de le manuscrit a été divulgué