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L’aspergillose invasive comme infection opportuniste chez les patients non allogreffe avec myélome multiple: une organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer

Nous rapportons la survenue d’une aspergillose invasive IA chez des patients non allogreffe avec myélome multiple MM traités dans des centres d’hématologie ou d’oncologie en Europe pendant: – Trente et un cas répondaient aux critères définitifs [%] ou probables [%] IA De ces cas,% ont été rapportés pendant – 29 cas% sont survenus chez des patients atteints de stade de Durie-Salmon MM, et% chez des patients atteints de stade Durie-Salmon MM Le temps médian entre les diagnostics MM et IA était de mois, mois 16 patients avaient un neutrophile nombre ≤ / mm pour une durée médiane de jours, – jours Quatorze patients% avaient récemment reçu un corticostéroïde, et%, de fortes doses de melphalan Vingt-huit patients avaient une IA pulmonaire primaire et un sinus primaire IA Quarante-cinq pour cent des patients étaient considérés comme étant décédés de IA IA se produit comme une infection opportuniste potentiellement mortelle chez les patients non allogreffe traités de façon intensive avec le myélome

Le myélome multiple est une hémopathie maligne dont l’incidence et le taux de mortalité augmentent avec l’âge Ces dernières années, on a observé une tendance à l’intensification des schémas chimiothérapeutiques avec greffe de moelle osseuse allogénique ou transplantation de cellules souches autologues [, ] et l’utilisation de fortes doses de stéroïdes Les résultats récents d’un essai Intergroupe Français du Myélome IFM ont montré que la greffe de cellules souches autologues améliorait le taux de réponse, la survie sans événement et la survie globale des patients atteints de MM. a également conduit à une augmentation de la toxicité hématologique Bien que l’aspergillose invasive soit une complication potentiellement mortelle classique chez les patients présentant une neutropénie prolongée ou recevant un traitement stéroïdien , elle a rarement été décrite chez les patients atteints de MM. ont rapporté que l’IA était une cause majeure de décès chez les patients atteints de MM qui recevaient des doses élevées de Étant donné que le groupe coopératif EORTC / IFICG et IFM de l’Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer / Infections fongiques envahissantes a récemment remarqué l’émergence de l’IA chez les patients atteints de MM, nous avons mené une enquête rétrospective en Europe. inclus patients non allogreffés avec MM qui avaient AI, mettant l’accent sur les caractéristiques des patients et le résultat

Patients et méthodes

Tous les investigateurs permanents permanents des centres de cancérologie ou d’hématologie affiliés aux centres EORTC / IFICG et aux centres IFM ont été contactés de février à février pour savoir s’ils avaient observé des cas d’IA chez des patients non allogreffe avec MM de janvier à décembre. Quatorze centres ont décrit un total de patients sur des formulaires de rapport de cas préparés par le centre de données de l’EORTC. Les données ont été validées et les demandes nécessaires ont été faites par des spécialistes des maladies infectieuses et un gestionnaire de données. de IA, comme décrit ci-dessous; les autres cas ont été classés comme rejetés s’ils ne répondaient pas aux critères de définition. L’IA définitif a été défini comme toute caractéristique clinique évocatrice telle que douleur thoracique, toux, hémoptysie ou fièvre; de nouveaux infiltrats sur un radiogramme thoracique ou un scanner de la poitrine; et une culture de liquide broncho- alvéolaire BAL positif pour Aspergillus ou une culture de n’importe quel échantillon de biopsie tissulaire ou aspirée du poumon ou tout site stérile qui était positif pour Aspergillus Probable IA a été défini comme ci-dessus plus une culture d’expectoration positive pour Aspergillus ou examen histologique d’un échantillon de tissu montrant des hyphes hyalins compatibles avec Aspergillus sans culture positive Sérologie positive pour la détection d’Aspergillus antigène ou anticorps n’a pas été utilisée pour valider le diagnostic ou non. Le nombre de neutrophiles au diagnostic d’IA, l’utilisation de stéroïdes le mois précédant l’IA, et le traitement de MM immédiatement avant IA ont été enregistrés. Nous avons pu calculer l’incidence d’IA associée au MM dans un centre d’hématologie ayant enregistré tous les cas de MM et IA observés pendant toute la période d’étude Hôtel-Dieu, Nantes, France Nous avons comparé le nombre de patients avec MM et IA avec le nombre total de nouveaux patients hospitalisés avec un diagnostic de Pour les calculs, le jour a été défini comme la date à laquelle les premiers signes et symptômes cliniques ont été enregistrés au cours de l’épisode actuel de IAC complet et partiel. les réponses de MM à la thérapie, ainsi que l’échec du traitement et la progression de la maladie, ont été définies selon les lignes directrices actuelles pour les études cliniques de cette maladie

Résultats

Patients Il y avait des patients non allogreffe avec MM qui avaient AI de centres européens d’hématologie ou d’oncologie affiliés à EORTC / IFICG et IFM; la fréquence dans les différents centres était variable Sept cas ont été rejetés parce qu’ils ne répondaient pas aux critères de définition Parmi les patients restants,% avaient une AI définitive et% avaient une AI probable Vingt-trois cas% ont été déclarés au cours de la dernière période , et% ont été signalés pendant – Il y avait des hommes et des femmes; l’âge médian des patients était de quelques années, et le poids corporel médian des patients était de l’ordre du kg, – kg Le statut MM au moment du diagnostic d’IA est résumé dans le tableau

Diapositive de la maladie sous-jacente chez les patients non allogreffe avec myélome multiple MM ayant une aspergillose invasive IATable View largeTéléchargement Diagramme de la maladie sous-jacente chez des patients non allogreffe avec myélome multiple MM ayant une aspergillose invasive IAépidémiologie La durée médiane d’hospitalisation avant la suspicion clinique d’IA était de plusieurs jours Au moment de la suspicion clinique du jour de l’AI, les patients ont été hospitalisés dans des chambres individuelles, hospitalisés dans des chambres à circulation d’air laminaire, hospitalisés dans des chambres à plusieurs lits, hospitalisés et hospitalisés plus tard pour suspicion d’infection opportuniste et ont été hospitalisés dans une pièce équipée d’un filtre à particules à haute efficacité Neuf patients ont été logés dans une unité avec d’importants travaux de construction à proximité. Pendant toute la période d’étude, des cas avérés ou probables d’IA ont été observés dans une cohorte de nouveaux patients. MM qui ont été hospitalisés au moins une fois dans le Ces cas ne sont pas regroupés dans le temps ou autour des périodes de construction. Dans le même centre, un total de patients atteints d’IA a été observé pendant la période d’étude, y compris ceux atteints de malignité hématologique ayant reçu des greffes allogéniques de moelle osseuse. ce centre, les patients non allogreffés avec MM qui avaient AI représentaient% du total des cas d’IACcaractéristiques des patients Pour tous les patients, c’était le premier épisode d’IA Le nombre médian de neutrophiles au moment de la suspicion clinique d’IA était de / mm, – / Pour les patients dont le nombre de neutrophiles neutropéniques était ≤ / mm, la durée médiane de la neutropénie était de plusieurs jours, – jours Quatorze patients avaient reçu des facteurs de croissance hématopoïétiques au cours du mois précédant l’IA, incluant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et le facteur stimulant les colonies de monocytes et de granulocytes pour quatorze patients. durée médiane de la gamme de jours, – jours; ce traitement consistait en une dose médiane de dexaméthasone, en mg; gamme, – mg pour et dose médiane de méthylprednisolone, mg; Les médicaments antifongiques utilisés avec l’activité contre Aspergillus pour la prophylaxie ou la thérapie empirique dans le mois précédant l’IA étaient l’amphotéricine iv. B avec ou sans flucytosine pour les patients et itraconazole pour Onze patients n’ont reçu aucun antifongique avant l’épisode d’IA, et l’autre n’a reçu que des antifongiques actifs contre AspergillusSites de maladie et modalités diagnostiques pour IA Pour les patients, le diagnostic a été fait avant la mort et pour, le diagnostic a été confirmé à l’autopsie Vingt-huit pour cent des patients avaient une aspergillose pulmonaire primitive, dont un site secondaire d’infection. Le cerveau était impliqué dans des cas de figure, diagnostiqués par TDM et par examen histologique à l’autopsie. le patient avait une atteinte péricardique et une atteinte rénale confirmée histologiquement à l’autopsie. atteinte du myocarde à l’autopsie non soupçonnée avant la mort Parmi les patients ayant une IA pulmonaire primitive, un radiogramme thoracique anormal a montré des infiltrats focaux et des infiltrats diffus et bilatéraux chez 5 patients ayant une cavitation et une condensation alvéolaire interprétée comme un infarctus pulmonaire Le scanner thoracique était compatible avec le diagnostic d’IA pour les patients et un signe de «croissant d’air» a été observé chez le patient ayant une radiographie thoracique normale. Trois patients avaient une IA primaire des cavités sinusales avec des caractéristiques cliniques et radiologiques connexes. les patients plus tard développé la dissémination cérébrale secondaire

Figure Vue largeTélécharger la lameTM scan cérébral d’un patient âgé non allogreffe avec des myélomes multiples et des troubles du SNC récemment apparus; scan montre un grand abcès confirmé comme aspergillose invasive à l’autopsie scanner avec la permission de R HerbrechtFigure Voir en grand formatDownload scanCerbral scan cérébral d’un patient âgé non allogreffe avec myélome multiple et des troubles du système nerveux central d’apparition récente; Le diagnostic montre un abcès important confirmé comme une aspergillose invasive à l’autopsie avec l’autorisation de R Herbrecht Les procédures diagnostiques utilisées pour les patients sont résumées dans le tableau des isolats d’Aspergillus identifiés au niveau de l’espèce, Aspergillus fumigatus isolé des patients et Aspergillus flavus isolé des patients. de l’antigène d’Aspergillus dans le sérum par agglutination au latex Pastorex; Sanofi, Marnes-la-Coquette, France a été réalisée chez des patients et était positive chez les patients La présence d’anticorps dirigés contre Aspergillus a été testée chez des patients, et une séroconversion a été observée chez des patients.

Procédures diagnostiques pour les sites cliniques primaires d’aspergillose invasive IA chez les patients non allogreffe avec myélome multipleTable View largeTélécharger diapositiveProcédures diagnostiques pour les sites cliniques primaires d’aspergillose invasive IA chez les patients non allogreffés avec traitement du myélome multiple Vingt-six patients ont reçu un traitement antifongique pour AI, et les patients étaient non traité en raison du mauvais état clinique général du patient ou parce que le diagnostic d’IA n’a pas été posé avant la mort. Douze patients ont reçu uniquement un agent antifongique: iv amphotéricine B toute formulation; Quatorze patients ont reçu un traitement d’association, y compris la combinaison de l’amphotéricine B par voie intraveineuse avec seulement de l’itraconazole et une association quelconque avec l’amphotéricine B. Dans l’ensemble, l’amphotéricine B, seule ou en association, a été administrée pendant une durée médiane de – jours, et l’itraconazole a été administré pour une durée médiane de plusieurs jours, – joursOutcome Dix patients présentant une IA grave ou stable sont décédés avant le jour Chez ces patients, la cause immédiate du décès a été attribuée à une surinfection Pour les patients vivants étaient disponibles pour au moins plus de mois Parmi les patients, avait encore des preuves de IA, et avait amélioré ou résolu IA Tous les patients avec AI des sinus étaient vivants le jour En considérant le statut de survie le jour pour les patients qui étaient neutropéniques le jour, étaient vivants récupérés de la neutropénie et ne sont pas morts et sont décédés de neutropénie et n’ont pas Huit de ces patients sont décédés au cours de la période de suivi médiane de quelques jours, y compris en cas d’aggravation de l’AI et de MM incontrôlée sans IA Tous les patients ayant eu une atteinte secondaire du site sont décédés. de l’AI progressive Ainsi, le taux de mortalité global était de%, et% des patients atteints de MM étaient considérés comme étant décédés d’IA.

Discussion

Ce traitement a été responsable d’une myélosuppression potentiellement létale , comme cela a été confirmé ici. L’introduction de facteurs de croissance hématopoïétiques n’a pas permis de prévenir l’IA chez les patients décrits par Barlogie et al et chez plusieurs patients de notre étude. de traitement intensif avec des facteurs de croissance hématopoïétiques autologues représentent une avancée significative dans le traitement de la MM, cette thérapie est également associée à une neutropénie sévère et parfois prolongée dans tous les cas et à une augmentation de la morbidité infectieuse Il peut également être pertinent que irradiation affecte probablement la fonction des macrophages alvéolaires, qui sont également des cellules clés dans la défense contre l’aspergillose pulmonaire Les résultats obtenus par IFM montrent que l’utilisation de transfusions de cellules souches du sang périphérique à la place de la greffe de moelle osseuse autologue du melphalan et de l’irradiation totale du corps a réduit la durée de Tropenia Reste à documenter si une telle procédure réduira l’incidence des infections fongiques graves chez les patients atteints de MM, comme indiqué dans d’autres contextes Dans le présent rapport, près de la moitié des patients avaient récemment reçu des doses élevées de stéroïdes avant l’apparition de l’IA Cette constatation est en accord avec les données obtenues pour d’autres populations à haut risque Les résultats récents d’études in vitro soutiennent le rôle des stéroïdes dans la survenue de l’IA. les hypocrites induits par les neutrophiles ou les monocytes induits par les monocytes sont proportionnels à la dose Les glucocorticoïdes augmentent également le taux de croissance d’Aspergillus lui-même de jusqu’à Du point de vue thérapeutique, il est intéressant que les granulocytes ou le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages peut prévenir les effets délétères des stéroïdes sur ces cellules Cependant, dans de telles études in vitro, ces facteurs de croissance hématopoïétiques ont été ajoutés. Les patients ne sont pas conscients de l’AI chez leurs patients non allogreffés avec MM, il n’est pas surprenant de constater que le diagnostic d’IA pour certains patients n’a pas été fait initialement qu’après la mort IA est universellement mort si non diagnostiqué et non traité; par conséquent, tente de diagnostiquer le diagnostic précoce important La biopsie reste le moyen optimal pour le diagnostic définitif; cependant, il est souvent difficile d’effectuer des tests sur des patients gravement malades, et les résultats de la biopsie sont souvent faussement négatifs Dans cette étude, nous avons obtenu des cultures positives d’échantillons de liquide de BAL chez% des patients chez lesquels ces échantillons étaient disponibles. n’a pas pris en compte les patients atteints de MM qui ont subi une bronchoscopie avec BAL, mais dont les cultures fluides de BAL n’ont pas donné Aspergillus, dont les maladies pulmonaires n’ont pas été clarifiées, et qui sont mortes sans subir d’autopsie; par conséquent, la fréquence de l’AI est probablement sous-estimée Dans une étude prospective récente de l’IA chez les patients, la culture de liquide de BAL était positive pour seulement% des patients avec AI, et la biopsie pulmonaire ouverte était positive pour seulement% acidose. Enfin, non seulement de nouveaux infiltrats pulmonaires, mais aussi de la péricardite ou des troubles cérébraux non spécifiques, une altération de l’état mental, des convulsions ou des foyers d’apparition récente devraient maintenant alerter les cliniciens sur la possibilité d’une IA en MM, comme il a été observé dans les groupes à haut risque classiques [,,] L’activité clinique précise des antifongiques est difficile à évaluer dans une telle étude rétrospective. Il est peu probable que l’efficacité relative de l’amphotéricine B et de l’itraconazole soit différente chez les patients atteints de MM. dans d’autres groupes de patients Néanmoins, étant donné que la suspicion clinique d’IA peut maintenant être augmentée chez les patients traités de manière intensive avec MM, l’administration précoce d’un syst En outre, les patients atteints de MM qui seront traités de manière intensive devraient maintenant être traités de la même manière que les autres patients à risque et se voir proposer des stratégies préventives pour l’AI, en particulier si les travaux de construction se poursuivent localement. le résultat global de l’AI associée à la MM ne semble pas être aussi mauvais que celui récemment examiné pour d’autres groupes de patients En effet, les patients ont survécu à leur épisode d’IA, et certains d’entre eux ont été suivis pour & gt; En conclusion, notre étude montre que l’IA est une infection opportuniste significative chez les patients non allogreffe traités intensivement avec le stade Durie-Salmon ou le myélome. En outre, les données sont compatibles avec un taux de mortalité relativement inférieur à celui de certains groupes de patients à risque. Les patients non allogreffe traités avec MM peuvent légitimement être considérés comme des patients à risque, ils peuvent désormais être inclus dans les essais cliniques de thérapies prophylactiques et empiriques antifongiques

Membres du groupe d’étude EORTC / IFICG et IFM

Beligum: D Selleslag AZ St Jan, Bruges, W A Schroyens Universitair Ziekenhuis, Antwerpen, JL Michaux et B Vandercam Cliniques Universitaires St Luc, Bruxelles, et F Jacobs Hôpital Universitaire Erasme, Bruxelles; France: M Boasson CHU d’Angers, Angers, O Lortholary et P Casassus CHU Avicenne, Bobigny, D Caillot Hôpital du Bocage, Dijon, J Troncy Hôpital Edouard Herriot, Lyon, P Moreau et JL Harousseau CHR Hôtel Dieu, Nantes, R Herbrecht Hôpital Universitaire Hautepierre, Strasbourg, JP Pollet Hôpital de Valenciennes, Valenciennes et I Yakoub Agha Hôpital de Saint-Brieuc, Saint-Brieuc; Israël: Hôpital universitaire D Engelhard Hadassah, Jérusalem; et Suède: JM Bjorkholm Karolinska Sjukhuset, Stockholm