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Efficacité et innocuité des schémas à base de sofosbuvir pour l’infection chronique par le génotype du VHC: résultats de l’étude HCV-TARGET

Contexte Le SOF Sofosbuvir est actif contre tous les génotypes du VHC du virus de l’hépatite C, et les thérapies à base de SOF entraînent des taux élevés de réponse virologique soutenue. Cependant, le génotype GT HCV reste un défi avec des taux de RVS plus faibles, en particulier chez les patients cirrhotiques. Méthodologie Le Registre Thérapeutique du Virus de l’Hépatite C et son Réseau de Recherche sont une étude observationnelle internationale et prospective évaluant les patients traités dans la pratique clinique habituelle. Les patients atteints du VHC GT ont été analysés pour évaluer les facteurs prédictifs de traitement. Les résultats du traitement étaient disponibles pour les patients traités avec SOF et ribavirine RBV, avec ou sans peginterféron, y compris% avec cirrhose et% qui ont échoué avant le traitement des patients traités avec SOF / RBV,% obtenu SVR à semaines SVR, comparé wi Pour les patients traités par SOF / RBV, le taux de RVS était de% chez les patients naïfs de traitement avec cirrhose, et de% chez ceux avec cirrhose qui avaient échoué avant le traitement Chez les patients non cirrhotiques, les taux de RVS étaient de% chez les patients naïfs de traitement et chez les patients prétraités par le traitement Après contrôle de l’âge et du sexe, absence de rapport de cotes de cirrhose [OR],; % intervalle de confiance [IC], -, taux d’albumine ≥ g / dL OR,; % IC, -, et le nombre de plaquettes & gt; cellules / μL OR,; % CI, – étaient associés à une plus grande probabilité de conclure à une SSCR. Les taux de RVS étaient acceptables chez les patients atteints de VHC GT sans cirrhose; cependant, chez les patients atteints de cirrhose, le traitement par SOF / RBV était sous-optimal, ce qui souligne le besoin de nouveaux traitements pour cette population

génotype, sofosbuvir, ribavirine, cirrhose, infection par le virus de l’hépatite C du virus de l’hépatite C interféron chronique continue d’être un problème majeur de santé publique mondiale, avec des estimations récentes suggérant que & gt; millions de personnes sont infectées dans le monde Il existe une grande variation géographique dans la distribution du génotype du VHC; Le génotype est le% le plus fréquent, suivi du génotype GT% L’infection chronique conduit à une fibrose hépatique évolutive pouvant conduire à une cirrhose, exposant les patients à un risque d’insuffisance hépatique et / ou de carcinome hépatocellulaire HCC Plusieurs études ont montré que Le traitement du VHC chronique était à l’origine basé sur l’interféron, et a abouti à des taux de réponse différents par génotype Génotypes GT et sont relativement sensibles aux interférons et exigés plus courts. durée de traitement avec des doses plus faibles de ribavirine RBV pour atteindre des taux élevés de réponse virologique soutenue Même à l’ère de l’interféron, les données suggèrent que GT était plus difficile à guérir que GT, en particulier chez les patients atteints de cirrhose établie antiviraux Les AAD ont révolutionné le traitement de l’infection chronique par le VHC Sofosbuvir SOF est un inhibiteur bien connu de la polymérase nucléotidique activité contre tous les génotypes du VHC Cependant, malgré des résultats initialement prometteurs, de grands essais cliniques ont rapporté des taux plus faibles de RVS chez les patients atteints d’une GT recevant un traitement à base de SOF qu’avec d’autres génotypes du VHC. Les essais FUSION, FISSION et POSITRON ont montré Le SOF et le RBV étaient plus efficaces et mieux tolérés que l’interféron peg-IFN / RBV pégylé chez les patients avec GT et GT HCV Cependant, une ventilation des résultats par génotype et état de cirrhose a révélé que les patients avec GT, en particulier ceux avec cirrhose , ont eu des taux élevés de rechute Avec l’extension du traitement à semaines, les taux de RVS ont augmenté à% chez les patients naïfs de traitement; cependant, chez les patients qui avaient échoué avant l’IFN / RBV, les taux de RVS étaient% sans cirrhose, mais seulement% chez ceux avec cirrhose Des études ont ensuite évalué l’ajout de peg-IFN aux SOF / RBV pendant plusieurs semaines et ont montré une augmentation des taux de RVS Sur la base de ces résultats, les recommandations recommandent soit une cure de SOF / peg-IFN / RBV pendant une semaine, soit une cure de SOF / RBV pendant une semaine chez les patients atteints d’une infection par GT [,, ] Daclatasvir DCV, un inhibiteur de la NSA relativement pan-génotypique, a également été combiné avec SOF, et la combinaison a été recommandée comme traitement alternatif pour l’infection GT L’efficacité et la tolérance de ces régimes sont basées sur des traitements administrés aux patients remplies les critères d’éligibilité pour les essais cliniques Si ces résultats s’appliquent dans la pratique clinique quotidienne est inconnue Cette étude rapporte l’innocuité et l’efficacité des régimes à base de SOF pour le traitement du VHC chronique GT dans une étude observationnelle prospective internationale

Méthodes

Population étudiée et conception

HCV-TARGET est une étude observationnelle internationale prospective qui recrute des patients des centres universitaires n = et communautaires n = des États-Unis, du Canada, de l’Allemagne et d’Israël qui reçoivent un traitement antiviral contre l’infection chronique par le VHC. les patients sans antécédent de transplantation hépatique ou de traitement antérieur par DAA, ≥ ans avec GT HCV ayant reçu un traitement avec SOF et RBV, avec ou sans IFN-peg, ont été inclus. Le schéma thérapeutique a été choisi par le médecin traitant. une équipe centrale de codeurs formés et révisés, et des données démographiques, cliniques et virologiques de référence et de traitement ont été saisies dans une base de données commune et normalisée. Les données ont été gérées à l’aide des outils REDCap de collecte de données électroniques de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. examiné pour l’exhaustivité et l’exactitude par les moniteurs d’étude Les valeurs extrêmes ou improbables ont été vérifiées ou résolues. Le protocole a été approuvé par chaque comité d’examen institutionnel local. IRB Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit ou une dispense de consentement éclairé a été accordée par la CISR supervisant le site.

Définitions

Les définitions cliniques suivantes ont été appliquées à la population étudiée

Cirrhose

La cirrhose a été définie par un algorithme mis en œuvre pour les analyses HCV-TARGET Le principal indicateur de cirrhose était une biopsie hépatique avec score Metavir F Les patients avec une biopsie hépatique rapportée comme score Metavir F avec au moins un indicateur secondaire ont également été définis comme ayant une cirrhose. inclus les scores de fibrose sérique au-dessus des seuils pour la cirrhose FibroSure / FibroTest, FibroSpect, Hepascore; élastographie transitoire Fibroscan ≥ kPa; ou des signes d’hypertension portale oesophagienne / varices gastriques, gastropathie porte, ou numération plaquettaire & lt; En l’absence de biopsie, les patients avec des indicateurs secondaires étaient définis comme ayant une cirrhose La cirrhose décompensée était définie comme la présence documentée d’ascite actuelle ou passée, d’encéphalopathie hépatique, de péritonite bactérienne spontanée, d’hydrothorax hépatique ou d’hémorragie variqueuse, ou d’utilisation de les médicaments spécifiquement prescrits pour l’une de ces indications

Événement indésirable

Un événement indésirable a été défini comme toute EI signalée, peu importe le besoin de réduire la dose ou d’interrompre le traitement contre le VHC.

Événement indésirable grave

Un EIG d’événement indésirable grave a été défini comme un EI nécessitant une hospitalisation ou répondant à des critères de déclaration accélérée par la Food and Drug Administration de MEDWATCH

Anémie

L’anémie a été signalée comme une EI, ou une réduction documentée de la dose de RBV, un traitement par l’érythropoïétine ou une transfusion sanguine.

Analyses statistiques

Les données démographiques, les valeurs de laboratoire initiales et les fréquences des EI ont été recueillies et analysées par schéma thérapeutique pour la population évaluable N =, qui comprenait les patients ayant terminé le traitement avec un résultat virologique connu ou ayant été perdus après le suivi posttraitement comptés comme non échecs virologiques Ceux qui ont perdu leur suivi pendant le traitement ou qui ont retiré leur consentement ont été exclus. La population per protocole était composée de patients ayant terminé le traitement ou interrompu le traitement en raison d’une défaillance virologique seulement, et ayant un résultat virologique connu. Les taux non corrigés de RVS ont été calculés. les populations évaluables et per-protocole, et les analyses multivariées des facteurs associés à la réponse et les résultats dans les sous-groupes d’intérêt sont rapportés pour la population per protocole, y compris les antécédents de traitement, la présence de cirrhose et les caractéristiques de la cirrhose. calculé en utilisant des méthodes binomiales exactesL’association entre la ligne de base c Les covariables significatives après ajustement pour l’âge et le sexe sans colinéarité significative ont été combinées en modèles multivariés Les variables prédictives ont été sélectionnées a priori sur la base d’un consensus d’expertise clinique et incluaient bien les ovariats et les RVS. covariables établies associées à la RVS: schéma thérapeutique, âge, sexe, race, niveau d’albumine & lt; g / dL, ≥ g / dL, nombre de plaquettes & lt; cellules / μL, ≥ cellules / μL, clairance de la créatinine, bilirubine totale mg / dL, hémoglobine g / dL, statut de la cirrhose et antécédents de traitement antiviral antérieur ainsi que le score de maladie hépatique modèle et l’histoire de l’événement décompensant chez les patients avec cirrhose Les résultats sont présentés sous la forme d’un rapport de cotes OU avec% CI. Les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS version SAS Institute, Cary, Caroline du Nord.

RÉSULTATS

Disposition du patient

Entre décembre et janvier, les patients atteints d’une infection par le VHC sans antécédents de transplantation hépatique ou de DAA ont commencé un traitement par SOF / RBV ou SOF / peg-IFN / RBV. Un total de patients a terminé le traitement prescrit. , manque d’efficacité , non-conformité ou autres raisons p. ex. perte d’assurance ou chirurgie prévue Douze patients ont été exclus en raison d’une perte de suivi pendant le traitement , retrait du consentement ou suivi post-traitement au moment du signalement La majorité des patients / [%] ont été traités avec SOF / RBV, avec% recevant ± semaines de traitement, tandis que% patients ont reçu n =, n =, ou n = semaines de SOF / peg-IFN / RBV, y compris le patient qui a arrêté le traitement à la semaine Au total,% étaient des hommes,% étaient blancs, et l’âge moyen était des années, – Un peu moins de la moitié ont été traités et patients ont été co-infectés avec immunodéficience humaine virus VIH De% patients avec cirr hosis,% avaient des antécédents de décompensation hépatique antérieure Des patients cirrhotiques avec des données MELD complètes%, le score médian de base MELD était gamme, – score MELD était & lt; en% n =, – en% n =, et & gt; en% n = des patients atteints de cirrhose Tableau; Tableau supplémentaire

Tableau Données de base démographiques et cliniques des patients atteints du génotype du virus de l’hépatite C ayant complété le traitement par Sofosbuvir et Ribavirine avec ou sans Peginterféron Caractéristique SOF / Peg-IFN / RBV n = SOF / RBV n = Total N = Âge, y – – ≥ Gamme médiane – – – Sexe masculin Race Blanc Noir Autre / manquant Origine ethnique hispanique Traitement antirétroviral antérieur Cirrhose expérimentale naïve Antécédents de décompensation hépatique Score MELD baseline ≥ ARN du VHC, log UI / ml, intervalle moyen – – – Bilirubine totale, mg / dL, plage médiane – – – Albumine, g / dL, plage médiane – – – ALT, moyenne UI / L, plage médiane – – – numération plaquettaire, × cellules / μL, plage médiane – – – Caractéristique SOF / Peg-IFN / RBV n = SOF / RBV n = Total N = Âge, y – – ≥ Rang médian – – – Sexe masculin Race Blanc Noir Autre / manquant Origine ethnique hispanique Antécédent de traitement du VHC Cirrhose expérimentale naïve Antécédents de décompensation hépatique Score de référence MELD ≥ ARN du VHC, log UI / ml, intervalle moyen – – – Bilirubine totale, mg / dL, plage médiane – – – Albumine, g / dL, plage médiane – – – ALT, moyenne UI / L, plage médiane – – – Nombre de plaquettes, × cellules / μL, plage médiane – – – Données non présentées en% sauf indication contraireAbbreviations : ALT, alanine aminotransférase; VHC, virus de l’hépatite C; MELD, modèle de maladie hépatique en phase terminale; peg-IFN, interféron pégylé; RBV, ribavirine; SOF sofosbuvirView Large

Réponse au traitement

Les raisons de l’échec virologique comprenaient une rechute chez% des patients, une percée virale chez les patients% et un manque d’efficacité chez les patients.% Quatorze patients% ont été perdus après le suivi post-traitement et ont été traités par SUV / RBV. compté comme traitement défaillant Parmi ceux qui ont reçu SOF / peg-IFN / RBV, de% obtenu SVR; était une table non-répondeur et rechuté

Tableau Virologic Réponse chez les patients atteints de génotype virus de l’hépatite C qui ont terminé le traitement avec Sofosbuvir et ribavirine avec ou sans traitement Peginterferon SOF / Peg-IFN / RBV n = SOF / RBV n = Total N = Global SVR EP /% /% /% PP SVR /% /% /% Cirrhotique non cirrhotique Cirrhotique non cirrhotique RVS globale EP% /% /% /% / PP SVR% /% /% /% / TN TE TN TE TN TE TN TE RVR EP% /% /% /% / % /% /% /% / SVR PP% /% /% /% /% /% /% /% / Échec Virologic EP Percée … … … … Rechute … … Non réponse … … … … .. diurétique. … Défaillance non-virologique … … … … … … Régime de traitement SOF / Peg-IFN / RBV n = SOF / RBV n = Total N = Général SVR EP /% /% /% PP SVR /% /% /% Cirrhose non cirrhotique Cirrhotique non cirrhotique RVS globale EP% /% / % /% / PP SVR% /% /% /% / TN TE T N TE TN TE TN TE EPR EP% /% /% /% /% /% /% /% /% / SVR PP% /% /% /% /% /% /% /% /% / Echec virologique EP Breakthrough … … … … Rechute … … Non-réponse … … … … … … Défaillance non-virologique … … … … … Abréviations: EP, population évaluable; peg-IFN, interféron pégylé; PP, par protocole; RBV, ribavirine; SOF sofosbuvir; RVS, réponse virologique soutenue à des semaines; TE, traitement expérimenté; TN, traitement naiveView Large Dans la population per-protocole, le taux de RVS était similaire chez les patients sans cirrhose ayant reçu SOF / RBV, que le traitement soit naïf / [%] ou expérimenté / [%] Chez les patients cirrhotiques traités avec SOF / RBV, le Le taux de RVS était de% chez les patients naïfs de traitement et tombait à% chez ceux qui avaient échoué avant le traitement. Tableau En revanche, chez les patients déjà traités avec cirrhose et recevant SOF / peg-IFN / RBV, le pourcentage de RVS atteint avec SOF / RBV a été associée à un taux inférieur de RVS que le traitement avec SOF / peg-IFN / RBV OR,; % CI, -, mais la différence n’atteint pas la signification statistique compte tenu des quelques patients traités par trithérapie. Après contrôle de la présence d’une cirrhose, aucun antécédent de traitement ni durée de traitement n’a été associé au SVRA après contrôle de l’âge et du sexe, absence de cirrhose OU ,; % CI, -, niveaux d’albumine de ≥ g / dL OR,; % IC, -, et le nombre de plaquettes & gt; cellules / μL OR,; % CI, – étaient associés à une plus grande probabilité d’atteindre la RVS, alors que le sexe masculin OU; % CI, – et l’augmentation des niveaux de bilirubine de base, OR; % IC, – étaient des prédicteurs négatifs de la réponse

Figure View largeTableau de téléchargement Prédicteurs de la réponse virologique soutenue SVR chez les patients infectés par le génotype virus de l’hépatite C traités par sofosbuvir SOF et ribavirine RBV avec ou sans peginterféron avec résultats virologiques disponibles Les facteurs associés à la RVS sont estimés avec une estimation des odds ratios avec intervalle de confiance en% déterminé par régression logistique multivariable pour chaque variable contrôlée pour l’âge et le sexe **, ou l’âge ou le sexe * Abréviations: CrCl, clairance de la créatinine; HGB, l’hémoglobine; LCL, limite de confiance inférieure; TBIL, bilirubine totale; SVC chez les patients porteurs d’un génotype virus de l’hépatite C traités par sofosbuvir SOF et ribavirine RBV avec ou sans peginterféron avec résultats virologiques disponibles Les facteurs associés à la RVS sont présentés avec une estimation des rapports de cotes ORs avec% d’intervalle de confiance déterminé par régression logistique multivariable pour chaque variable contrôlée pour l’âge et le sexe **, ou l’âge ou le sexe * Abréviations: CrCl, clairance de la créatinine; HGB, l’hémoglobine; LCL, limite de confiance inférieure; TBIL, bilirubine totale; UCL, limite supérieure de confianceAux patients présentant une cirrhose, après contrôle de l’âge et du sexe, patients ayant une albumine de référence ≥ g / dL OR; % CI, – et ceux avec le nombre de plaquettes & gt; cellules / μL OR,; % CI, – étaient plus susceptibles d’atteindre une RVS Augmentation de la bilirubine totale de base OU; % CI, -, score de base MELD OR,; % CI, -, et historique des événements de décompensation OU,; % CI, – ont été associés à une diminution de la probabilité de RVS Figure Le taux de RVS chez les patients traités avec SOF / RBV avec cirrhose compensée était% / comparé à% / chez ceux ayant des antécédents de maladie décompensée P = Baseline HCV RNA n’était pas prédictif de SVR Week Les valeurs d’ARN du VHC étaient disponibles chez les patients% et bien que les patients ayant un ARN du VHC indétectable par semaine étaient plus susceptibles d’atteindre la RVS, cela n’a pas atteint la signification statistique P =

Figure Vue largeDisplayTitres prédictifs de la réponse virologique soutenue SVR chez les patients atteints de génotype virus de l’hépatite C et cirrhose traités avec sofosbuvir SOF et ribavirine RBV avec ou sans peginterféron avec résultats virologiques disponibles Les facteurs associés à la RVS chez les patients cirrhotiques sont présentés avec une estimation des probabilités ratios ORs avec% d’intervalle de confiance déterminé par régression logistique multivariable pour chaque variable contrôlée pour l’âge et le sexe **, ou l’âge ou le sexe * Abréviations: CrCl, clairance de la créatinine; HGB, l’hémoglobine; LCL, limite de confiance inférieure; MELD, modèle de maladie hépatique en phase terminale; TBIL, bilirubine totale; SVC chez les patients porteurs du virus de l’hépatite C de génotype et de la cirrhose traités par sofosbuvir SOF et ribavirine RBV avec ou sans peginterféron avec résultats virologiques disponibles Les facteurs associés à la RVS chez les patients atteints de cirrhose sont indiqués estimation des odds ratios ORs avec un intervalle de confiance en% déterminé par régression logistique multivariable pour chaque variable contrôlée pour l’âge et le sexe **, ou l’âge ou le sexe * Abréviations: CrCl, clairance de la créatinine; HGB, l’hémoglobine; LCL, limite de confiance inférieure; MELD, modèle de maladie hépatique en phase terminale; TBIL, bilirubine totale; UCL, limite de confiance supérieure

Événements indésirables

Au moins AE a été rapporté par% /, traité avec SOF / RBV ou SOF / peg-IFN / RBV Tableau Les EI les plus fréquemment rapportés étaient fatigue%, maux de tête% et anémie% Tableau Rash a été rapporté chez% patients traités avec SOF / peg-IFN / RBV et% de ceux traités avec SOF / RBV La dépression a été documentée dans% patients sur SOF / RBV comparé à aucun sur SOF / peg-IFN / RBV Au total, les patients ont éprouvé la décompensation hépatique pendant la thérapie, qui avaient tous un antécédents de décompensation Tableau L’encéphalopathie hépatique n = était l’événement décompensant le plus fréquemment rapporté, suivi de l’ascite n = et de l’hémorragie variqueuse n =

Tableau Effets indésirables et prise en charge de l’anémie SOF / Peg-IFN / RBV n = SOF / RBV n = Total N = Tout événement indésirable Fatigue Céphalée Anémie Insomnie Nausée Rash Dyspnée Syndrome grippal Dépression Vertiges Irritabilité Prurit Diminution de l’appétit Douleurs abdominales Asthénie Diarrhée Muscle spasmes toux Événements indésirables graves Gestion de l’anémie Réduction de la dose de RBV Utilisation de l’érythropoïétine Transfusion sanguine Arrêt de la RBV Événement SOF / Peg-IFN / RBV n = SOF / RBV n = Total N = Tout événement indésirable Fatigue Céphalée Anémie Insomnie Nausée Rash Dyspnée Influenza Dépression Vertiges Irritabilité Prurit Diminution de l’appétit Douleurs abdominales Asthénie Diarrhée Spasmes musculaires Toux Événements indésirables gravesa Gestion de l’anémie Réduction de la dose de RBV Utilisation de l’érythropoïétine Transfusion sanguine Arrêt de la RBV Les données sont présentées en% de patients. Abréviations: peg-IFN, interféron pégylé; RBV, ribavirine; SOF, sofosbuvira Anémie, colite, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie des varices œsophagiennes, douleur thoracique, carcinome hépatocellulaire, encéphalopathie hépatique, vertiges, dépression, trouble psychotique, insuffisance rénale aiguë, épistaxisView Large

Tableau Détails sur les événements de décompensation chez les patients pendant la thérapie antivirale ID du patient Decompensation Événement Régime associé au traitement Moment de la décompensation Traitement Résultat Encéphalopathie hépatique SOF / RBV N Y SVR Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y Rechute Hémorragie variceuse SOF / RBV N Y Rechute Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y Rechute Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y Rechute Hémorragie variqueuse SOF / RBV O Y SVR Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y Rechute Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y SVR Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O O SVR Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y LTFU Ascites SOF / RBV O Y LTFU Encéphalopathie hépatique SOF / RBV N O BT Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y BT Ascite SOF / RBV O Y SVR ID du patient Décompensation Événement Régime lié au traitement Moment de l’événement , wk Histoire passée du traitement de décompensation Résultat Encéphalopathie hépatique SOF / RBV N Y SVR Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y Rechute Hémorragie variqueuse SOF / RBV N Y Rechute Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y Rechute Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y Rechute Hémorragie variceuse SOF / RBV O Y SVR Hépatique encéphalopathie SOF / RBV O Y Rechute Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y SVR Encéphalopathie hépatique SOF / RBV O Y SVRU Encéphalopathie hépatique SOF / RBV Oui O LTFU Ascite SOF / RBV O Y LTFU Encéphalopathie hépatique SOF / RBV N O BT Encéphalopathie hépatique SOF / RBV Y Y BT Ascites SOF / RBV Oui Y Abréviations: BT, percée thérapeutique; LTFU, perdu pour le suivi post-traitement; SOF / RBV, sofosbuvir / ribavirine; SVR, réponse virologique soutenueVue LargeAnemia a été rapporté chez% patients sous SOF / RBV et% patients sous SOF / peg-IFN / RBV. Le déclin médian de l’hémoglobine était de g / dL chez les patients SOF / RBV, et g / dL chez les patients traités avec SOF / peg-IFN / RBV L’anémie a entraîné une réduction de la dose de RBV en% et une interruption chez% des patients La dose initiale de RBV variait de mg / kg à mg / kg moyenne, mg / kg La corrélation entre la dose de RBV et la RVS n’est pas associée à une RVS chez les patients atteints de cirrhose, mais elle était associée à une RVS dans la population globale, suggérant que l’effet était plus important chez les patients sans cirrhose. % d’érythropoïétine et une transfusion sanguine par% d’individus, tous chez des patients traités par SOF / RBV Un total d’EIG a été rapporté chez des patients tous traités avec SOF / RBV, dont les effets indésirables graves chez les patients étaient probablement liés à une thérapie par VHC. r le médecin traitant

Figure Vue largeDownload slideCorrélation de la probabilité d’une réponse virologique soutenue à des semaines SVR et dose initiale de RBV ribavirine par poids corporel [BW]; mg / kg L’impact de la dose initiale de RBV est montré en estimant la probabilité de RVS selon la dose initiale de RBV en utilisant le cercle SVR observé et le diamant de défaillance virologique observé, La zone ombrée montre le% IC de confiance pour la corrélation estiméeFigure View largeDownload slideCorrelation de la probabilité d’une réponse virologique soutenue à des semaines de RVS et de la dose initiale de RBV de ribavirine par le poids corporel [BW]; mg / kg L’impact de la dose initiale de RBV est montré en estimant la probabilité de RVS selon la dose initiale de RBV en utilisant le cercle SVR observé et le diamant de défaillance virologique observé, la zone ombrée montre le% IC de confiance pour la corrélation estimée

DISCUSSION

Dans cette étude du monde réel, seul le pourcentage de patients naïfs de traitement atteints de cirrhose a atteint une RVS. Ceci reflète-t-il les différences entre les essais cliniques et la pratique clinique, ou l’inclusion de patients avec une maladie plus avancée? l’incertitude de tirer des conclusions des petits nombres inclus dans l’essai est difficile à déterminer. La cirrhose affecte la réponse au traitement n’est pas claire mais est probablement multifactorielle Les données de patients avec infection génotypique suggèrent que même dans un foie cirrhotique Les shunts dus à l’hypertension portale peuvent affecter les concentrations locales de médicaments et la cirrhose a des effets importants sur la fonction immunitaire innée et adaptative, qui sont probablement encore importants pour la clairance virale, même avec un traitement puissant par DAA Younossi et ses collègues récemment rapporté que les patients atteints d’une infection à GT avaient des niveaux plus faibles de lipides et, Bien que les mécanismes spécifiques restent flous, ces résultats soutiennent l’hypothèse que les effets uniques du GT HCV sur le métabolisme des lipides peuvent affecter les réponses à la thérapie antivirale, un effet qui semble être plus prononcée en présence de cirrhose Malheureusement, la cirrhose est importante même lorsque la SOF est associée à d’autres AAD approuvés pour l’infection par GT. Seulement% des patients atteints de cirrhose ont atteint la RVS lorsque le SOF était combiné au DCV pendant des semaines . GT VHC et cirrhose qui ont reçu SOF / DCV plus RBV pendant des semaines ou atteint des taux de RVS de% -%; Cependant, la petite taille de l’échantillon rend difficile de tirer des conclusions solides ou de distinguer la durée préférée Des données supplémentaires du programme français d’utilisation compassionnelle ont montré que des semaines de SOF / DCV avec ou sans RBV entraînaient des taux de SVR% Certains patients atteints de maladie décompensée SOF / RBV plus LDV ont également été évalués dans GT HCV Avec l’activité très limitée de LDV contre GT in vitro, il était peut-être surprenant de voir des taux de RVS aussi élevés que% chez les patients cirrhotiques. Les résultats décevants avec le traitement SOF / RBV ont conduit à l’évaluation de la réintroduction de peg-IFN Similaire aux premières petites études évaluant cette approche, le régime SOF / peg-IFN / RBV a prouvé très efficace dans cette cohorte, plus particulièrement chez les patients atteints de cirrhose qui avaient échoué un traitement antérieur, et qui ont obtenu une RVSR Un essai comparatif randomisé comparant SOF / RBV pendant ou semaines à SO F / peg-IFN / RBV pendant des semaines chez les patients avec GT HCV a montré que l’inclusion de peg-IFN augmentait les taux de réponse dans tous les sous-groupes de patients, mais plus particulièrement chez ceux avec cirrhose, que le traitement soit naïf ou expérimenté. , de même que l’arrêt prématuré du traitement chez le patient De même, l’IFN-peg a été bien toléré dans cette expérience, avec des taux d’EI similaires et des taux de RVS plus élevés qu’avec les SOF / RBV seuls. L’IFN / RBV a été prescrit uniquement aux% des patients avec GT qui ont commencé un traitement par HCV-TARGET à ce jour. Il y a clairement une grande réticence des cliniciens et des patients à accepter les thérapies à base d’interféron Heureusement, des études récentes ont montré que les SOF combinés avec velpatasvir, un inhibiteur NSA pan-génotypique, est très efficace pour l’infection par le VHC GT, conduisant à des taux de RVS de% même chez les patients atteints de cirrhose, sans avoir besoin de RBV D’autres combinaisons prometteuses DAA tenir prom Dans cet esprit, bien que SOF / peg-IFN / RBV puisse être envisagé pour les patients, en particulier ceux atteints de cirrhose, attendre l’approbation de nouvelles thérapies peut être prudent, car on ne sait pas si un cours échoué des SOF / RBV ou SOF / DCV affecteront les réponses et / ou l’accès aux thérapies futures Les patients atteints de cirrhose, faible taux d’albumine de base et faible numération plaquettaire ont été associés à des risques beaucoup plus faibles de RVS. g / dL atteint une RVS, alors que% avec un nombre de plaquettes basal & lt; cellules / μL atteint SVR avec SOF / RBV Des patients avec albumine & lt; g / dL et plaquettes & lt; cellules / μL, seuls% ont obtenu une RVS, ce qui suggère que pour ces personnes, il serait souhaitable d’attendre la disponibilité de nouveaux schémas multi-AAD. Cette étude présente certaines limites importantes. L’absence de randomisation limite la capacité de comparer directement les groupes de traitement. le petit nombre de patients ayant reçu un traitement SOF / peg-IFN / RBV Cependant, les résultats démontrent clairement les limites de SOF / RBV chez les patients atteints d’infection par le VHC GT et de cirrhose. En outre, en incluant une population plus large de patients, dont beaucoup peuvent pas qualifié pour les essais cliniques, le profil d’innocuité et d’efficacité fournit des données très utiles pour les cliniciens et les patients

CONCLUSIONS

Cette importante étude observationnelle a démontré que GT reste un défi clinique SOF / RBV pendant des semaines a entraîné de faibles taux de RVS chez les patients atteints de cirrhose, en particulier ceux ayant une faible taux basal d’albumine et de plaquettes. avec SOF / peg-IFN / RBV, l’absorption extrêmement faible de ce régime met en évidence la mauvaise acceptation du peg-IFN chez les patients et les cliniciens. Les thérapies en développement amélioreront, espérons-le, les résultats de cette population difficile à guérir

Remarques

Contributions des auteurs Analyse des données, rédaction et révision du manuscrit: JJF, RM Concept d’étude, recueil des données, édition du manuscrit: MWF, DRN Édition du manuscrit: SZ, AK, AMDB, MM, KS, LMF, R Support financier Hépatite C Virus Thérapeutique Registry and Research Network est une étude initiée par un chercheur et parrainée conjointement par l’Université de Floride, chercheur principal à Gainesville [PI]: DRN et l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill PI: MWF Elle a été financée en partie par AbbVie, Bristol-Myers Squibb , Gilead, Janssen, Kadmon, Merck et Vertex, et par le Prix de la Science Clinique et Translational, Université de Floride ULTR MWF a été financé en partie par un prix de mentorat à mi-carrière National Institutes of Health K DKPotentiel conflits d’intérêts rapports JJF recevant honoraires et / ou fonds de recherche d’AbbVie, de Bristol-Myers Squibb BMS, de Gilead, de Janssen, de Merck et de Theravance RM ont reçu une compensation financière de la part d’AbbVie SZ rapporte des honoraires pour des conférences / conseils de AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, et Merck AK annonce des subventions de Gilead DRN rapporte des subventions de AbbVie, BMS, Gilead, GSK, Janssen et Merck AMDB rapporte des subventions et des frais de consultance de AbbVie, BMS , et Gilead MPM annonce des frais de recherche, de recherche ou de conseil de Achillion, Biotest, BI, BMS, Gilead, Idenix, Janssen, Merck, Novartis et Roche KS annonce des subventions de recherche de AbbVie, BMS, Gilead, Innovia, Medimmune et Merck et les frais de consultance de Medimmune et ViiV rapports de LMF rapports de recherche ou de consultation de AbbVie, Gilead, Janssen, et Merck RS rapports soutien subventions de AbbVie, BMS, Gilead, Merck et Roche et les frais de consultation de AbbVie, Baxter, Bayer, Gilead, GSK , Janssen, et Salix MS annonce un financement de Merck MWF rapporte des subventions de AbbVie, BMS, Gilead, GSK, Janssen, Merck, Roche et Vertex et des frais de consultance de AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, Merck, Novartis et Roche All autre auth ors ne signale aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués