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Deux essais contrôlés randomisés de ceftazidime seul versus ceftazidime en association avec le triméthoprime-sulfaméthoxazole pour le traitement de la mélioïdose sévère

Wednesday, May 9th, 2018 | Patricia | Hématologie

Contexte Deux régimes antibiotiques sont couramment utilisés en Thaïlande pour le traitement initial de la mélioïdose sévère: la ceftazidime en association avec le triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMX et la ceftazidime en monothérapie. On ne sait pas si TMP-SMX apporte un bénéfice supplémentaire. les traitements pour les patients présentant une mélioïdose sévère aiguë ont débuté indépendamment dans les hôpitaux de soins tertiaires d’Ubon Ratchathani et de Khon Kaen dans le nord-est de la Thaïlande, et les résultats ont été analysés ensemble sous forme de méta-analyse prospective de patients individuels. taux de mortalitéRésultats Le taux de mortalité hospitalière chez tous les patients enrôlés n = n’était pas significativement différent entre ceux randomisés pour la ceftazidime seul%; des sujets et ceux randomisés à ceftazidime avec TMP-SMX%; des sujets; odds ratio [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; stratifiés P = Sur les patients ayant une mélioïdose confirmée par culture,% sont décédés De ces patients,% sont morts ⩾ h après le début de l’étude Parmi les patients atteints de mélioïdose, il n’y avait pas de différence de mortalité entre les groupes de traitement. ; % CI, -; P = stratifié ou pour les décès survenus ⩾ h après l’hospitalisation OU; % CI, -; stratifié P = analyse de régression logistique conditionnelle a révélé que la bactériémie, l’insuffisance respiratoire et l’insuffisance rénale étaient indépendamment associés à la mort et l’échec du traitement Les schémas thérapeutiques n’étaient pas associés à la mort ou l’échec du traitement dans ce modèle Conclusion Nous concluons que l’addition de TMP-SMX au traitement par ceftazidime au cours du traitement initial de la mélioïdose grave ne réduit pas le taux de mortalité aiguë

La mélioïdose est une infection bactérienne grave causée par l’organisme environnemental gram-négatif Burkholderia pseudomallei Au cours des dernières années, la mélioïdose a représenté ~% des cas de septicémie acquise dans le nord-est de la Thaïlande . La présentation chez les individus affectés dans cette région est une maladie septicémique, qui est souvent associée à la dissémination bactérienne à des sites éloignés. B pseudomallei est également un pathogène important dans le Territoire du Nord en Australie, où il est la cause la plus fréquente de pneumonie ] B pseudomallei est répertorié comme un agent de menace de catégorie B / bioterroriste par les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis.Des essais de traitement précédents ont démontré l’importance du choix de l’antibiotique au moment de la présentation. et triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMX ; C’était un traitement standard en Thaïlande avant avec ceftazidime seul ou ceftazidime plus TMP-SMX a démontré une réduction de% du taux de mortalité pour les patients atteints de mélioïdose sévère qui ont reçu un régime contenant ceftazidime On ne sait pas si l’addition de TMP-SMX L’utilisation de TMP-SMX peut entraîner une augmentation du nombre d’effets indésirables, et des preuves in vitro suggèrent que le TMP-SMX antagonise l’activité bactéricide de la ceftazidime . les résultats de grands essais de traitement prospectifs randomisés comparant l’efficacité thérapeutique de la ceftazidime seule et de la ceftazidime avec TMP-SMX chez des patients atteints de mélioïdose sévère aiguë

Patients et méthodes

Les patients et les médecins de l’étude ont été aveugles au traitement A Khon Kaen, l’étude a été réalisée sous forme d’essai ouvert avec des allocations de traitement maintenues dans des enveloppes scellées qui ont été ouvertes au moment de l’inscription du patient. Le TMP-SMX était identique à celui utilisé à Ubon Ratchathani. Des signes vitaux étaient enregistrés chaque h, et un examen clinique détaillé était effectué quotidiennement. Des soins complémentaires et une investigation supplémentaire étaient entrepris selon les indications cliniques. Les abcès étaient drainés dans la mesure du possible. Les patients ont reçu un traitement parentéral jusqu’à ce qu’ils présentent des signes cliniques d’amélioration, généralement après au moins les jours. Les patients survivants à Ubon Ratchathani ont ensuite été randomisés dans le cadre d’un traitement par antibiotique alternatif. essai indépendant de thérapie orale pour recevoir doxycyc Les patients survivants à Khon Kaen ont été traités par doxycycline et TMP-SMX ou par amoxicilline / clavulanate pendant au moins des semaines. Les principaux critères de jugement étaient la mort à l’hôpital ou la sortie du patient. moribond à la demande de la famille; d’autres indicateurs de l’échec du traitement, tels que définis par un développement de la pression artérielle systolique de choc septique, & lt; mm Hg, avec l’absence de réponse au remplacement du liquide au moins h après le début du traitement avec l’antibiotique de l’étude, B bactériémie pseudomallei après ⩾ jours de traitement antibiotique, et c changement de thérapie ⩾ h après le début du traitement en réponse à la clinique Echec de la persistance de la fièvre ou de nouveaux foyers d’infection en cours de traitement L’isolement persistant de B pseudomallei sur les sites existants et la persistance d’anomalies radiographiques en l’absence de signes cliniques évidents de détérioration ne sont pas considérés comme des échecs thérapeutiques. sont communs malgré une bonne réponse clinique Les échantillons microbiologiques ont été traités comme décrit ailleurs Les hémocultures ont été répétées après h, h et jours pour tous les patients et après et jours de traitement antibiotique pour les patients avec un résultat hémoculture positif. spécimens provenant d’autres sites ont été répétés chaque semaine jusqu’à ce que négatif ou u jusqu’à ce que le patient soit sorti de l’hôpital à Ubon Ratchathani mais pas à Khon Kaen B pseudomallei a été identifié comme décrit ailleurs Les susceptibilités antimicrobiennes ont été déterminées par la méthode de diffusion du disque Kirby-Bauer. et les patients n’étaient pas exclus si le test du disque indiquait que l’isolat infectant était pharmacorésistant. La sensibilité au TMP-SMX a ensuite été déterminée par Etest pour tous les isolats d’Ubon Ratchathani Les normes d’interprétation étaient basées sur les recommandations NCCLS pour B pseudomallei , avec TMP -SMX sensibilité définie comme une CMI de & lt; / μg / mL et la résistance définie comme une CMI de ⩾ / μg / mlLes résultats ont été analysés à la fois en intention de traiter et des analyses par protocole pour les cas de mélioïdose confirmée par culture et sont rapportés pour chaque site d’étude L’hétérogénéité entre les sites d’étude a été évaluée pour toutes les variables afin de déterminer si la mise en commun des données était faisable Les données P ont été combinées et les valeurs P stratifiées sont affichées, tandis que les valeurs P pour chaque site sont indiquées séparément entre parenthèses pour les données hétérogènes. Les données continues ont été comparées au moyen du test de Kruskal-Wallis pour chaque site et une régression logistique conditionnelle a été utilisée. Les données catégoriques ont été comparées en utilisant le test or ou le test exact de Fisher pour chaque site, et le test de Mantel-Haenszel a été utilisé pour les sites combinés. L’analyse de survie a été réalisée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. test, ou régression de Cox, selon le cas. La régression logistique conditionnelle multiple a été effectuée pour évaluer les facteurs associés au décès et à l’échec du traitement pour les données combinées. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du progiciel statistique Stata / SE pour Windows Stata et SPSS pour Windows , version SPSSL’étude a été résiliée lorsque l’inscription combinée a atteint la plus élevée des inscriptions prévues calculée en A Ubon Ratchathani, les investigateurs avaient l’intention d’enrôler des patients suspects de mélioïdose, qui auraient le pouvoir de détecter une réduction du taux de mortalité chez les patients positifs à la culture de% à% en supposant que les deux tiers des patients enrôlés La culture était positive Chez Khon Kaen, les investigateurs croyaient que les patients suspects de mélioïdose devaient être recrutés, ce qui donnait un% de pouvoir pour détecter une réduction du taux de mortalité chez les patients positifs en culture de% à% en supposant que le% de patients

Résultats

Au total, des patients de Khon Kaen et d’Ubon Ratchathani ont été inscrits. Un organigramme de l’inscription des patients, des diagnostics et de la randomisation est montré. De ces patients,% avaient une mélioïdose confirmée par la culture, dont% de Khon Kaen et% provenaient d’Ubon Ratchathani La mélioïdose a été soit exclue, soit non confirmée chez les patients, dont% présentaient une bactériémie ou une fongémie due à d’autres organismes, comme suit: Escherichia coli, patients; Klebsiella pneumoniae, ; Staphylococcus aureus, ; Espèces de Salmonella, Streptococcus pyogenes,; Espèces d’Acinetobacter,; Espèces d’Enterococcus, Pseudomonas aeruginosa,; Penicillium marneffei,; et Cryptococcus neoformans,

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme décrivant les patients recrutés dans l’étude KK, Khon Kaen; TMP-SMX, triméthoprime-sulfaméthoxazole; UR, Ubon RatchathaniFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme décrivant les patients recrutés dans l’étude KK, Khon Kaen; TMP-SMX, triméthoprime-sulfaméthoxazole; UR, Ubon Ratchathani Dans l’ensemble, les patients ont reçu de la ceftazidime seule dont la mélioïdose a été confirmée par culture et les patients ont reçu du ceftazidime et du TMP-SMX dont la mélioïdose a été confirmée par culture. Les distributions des comorbidités sous-jacentes, des résultats de l’examen physique et de la plupart des paramètres de laboratoire étaient similaires chez les patients des deux groupes de traitement, sauf que le taux médian de bicarbonate sérique était plus bas dans le groupe monftazidime en Ubon Ratchathani. à Khon Kaen vs mmol / L [P =] et vs mmol / L [P =], respectivement

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques et mortalité chez les patients inclus dans une étude de la mélioïdose sévère, par site d’étudeTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques et mortalité chez les patients inclus dans une étude de mélioïdose sévère, par site d’étude

Table View largeTélécharger slideCaractéristiques de base et données cliniques d’admission pour les patients atteints de mélioïdoseTable View largeTélécharger slideCaractéristiques de base et données cliniques d’admission pour les patients atteints de mélioïdose

Tableau View largeDownload slideDétectives de laboratoire à l’admission à l’hôpital pour les patients atteints de mélioïdoseTable View largeDownload slideDétectives de laboratoire à l’admission à l’hôpital pour les patients atteints de mélioïdoseLes résultats de culture de sang ont été positifs pour% des patients atteints de mélioïdose; une proportion plus élevée de patients dans le groupe traité par la ceftazidime en monothérapie était bactériémique% vs%; stratifiés P = Quatre-vingt-un pour cent des patients atteints de mélioïdose confirmée par culture avaient des résultats hémoculturiques positifs associés à un foyer d’infection unique ou non identifiable, p. ex. une septicémie, des résultats d’hémoculture positifs avec plusieurs foyers d’infection non contigus. maladie disséminée,% avaient des résultats hémocultures négatifs et un seul foyer d’infection, c.-à-d. une maladie localisée, et% avaient des résultats hémoculture négatifs avec plusieurs foyers d’infection non contigus, par exemple, maladie multifocale. Tableau Le taux de mortalité hospitalière chez tous les patients traités par la ceftazidime seule était de% du patient, et pour les patients traités par la ceftazidime et le TMP-SMX, il était de% des patients; stratifié P = Le taux de mortalité pour tous les patients ne différait pas entre le groupe ceftazidime en monothérapie et le groupe ceftazidime-TMP-SMX à Khon Kaen% [des patients] vs% [des patients]; P = ou Ubon Ratchathani% [des patients] vs% [des patients]; P = La différence dans le taux de survie entre les groupes de traitement était%% IC,% -% Le taux de mortalité dans le groupe non-mélioïdose était plus élevé que dans le groupe mélioïdose% [des patients] vs% [des patients]; stratifié P = tableau Parmi les patients atteints de mélioïdose, il n’y avait pas de différence dans le taux de mortalité entre les groupes de traitement OR; % CI, -; P stratifié = tableau et chiffre Le groupe de traitement n’était pas un prédicteur du résultat OR; % CI, -; P stratifié dans une analyse de régression logistique conditionnelle multiple ajustée en fonction de l’âge, de la maladie sous-jacente, de la dyspnée, de la présence de bactériémie, de l’atteinte pulmonaire, du choc septique, de l’insuffisance respiratoire et de l’insuffisance rénale. % CI, -; P =, insuffisance rénale OU,; % CI, -; P & lt; et insuffisance respiratoire OU, % CI, -; P & lt; étaient chacun indépendamment associés à la mortalité

Table View largeTélécharger slideOutcomes pour tous les patients atteints de mélioïdoseTable View largeTélécharger slideOutcomes pour tous les patients atteints de mélioïdose

Figure Vue largeTableau de survie graphique de survie de Kaplan-Meier montrant les proportions de patients atteints de mélioïdose qui ont survécu au traitement par voie parentérale avec la ceftazidime ou la ceftazidime plus le triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMX; P: stratifié P =, par le test de Wilcoxon, censure pour les patients perdus de vueFigure View largeTélécharger Diapositive de survie de Kaplan-Meier montrant les proportions de patients atteints de mélioïdose qui ont survécu depuis le début du traitement parentéral par ceftazidime ou ceftazidime plus triméthoprime- le sulfaméthoxazole TMP-SMX; P = stratifié, par le test de Wilcoxon, censure pour les patients perdus de vue. Echec du traitement Il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement en ce qui concerne l’incidence du choc stratifié P = et de la bactériémie persistante stratifiée. dans le groupe ceftazidime en monothérapie que dans le groupe ceftazidime-TMP-SMX stratifié P = table L’analyse de survie qui a censuré les patients décédés a confirmé cette différence stratifiée P =, par log rank test, mais dans l’analyse de régression de Cox, ajustée pour la présence de bactériémie au moment de l’admission à l’hôpital, il n’y avait pas de différences dans les changements de traitement entre les groupes de risque; % CI, -; stratifié P = Il n’y avait pas de différence dans le résultat combiné de la mort et l’échec du traitement entre les groupes de traitement stratifié P =, par le chiffre de Wilcoxon test analyse de régression logistique conditionnelle multiple a montré que la présence de bactériémie OU; % CI, -; P =, insuffisance respiratoire OU, % CI, -; P & lt; et insuffisance rénale OU, % CI, -; P = étaient indépendamment associés au résultat combiné de la mortalité ou de l’échec du traitement

Figure Vue grandDownload slideKaplan-Meier graphique montrant la proportion combinée des patients qui ont survécu et n’a pas connu d’échec du traitement contre le temps après traitement stratifié P =, par le test de Wilcoxon TMP-SMX, triméthoprime-sulfaméthoxazoleFigure Voir grandTéléchargement Diagramme de Kaplan-Meier patients ayant survécu et n’ayant pas présenté d’échec thérapeutique après le traitement stratifié P =, par le test de Wilcoxon TMP-SMX, triméthoprime-sulfaméthoxazoleEvénements indésirables Les deux traitements ont été bien tolérés Quatre patients du groupe ceftazidime-TMP-SMX et patients du groupe ceftazidime Un groupe monothérapeutique a développé une éruption érythémateuse étendue au cours du traitement stratifié P = suffisamment sévère pour justifier un changement de traitement chez le seul patient ayant reçu TMP-SMX Hyperkaliémie associée à une insuffisance rénale développée chez un pourcentage similaire de patients traités par la ceftazidime-TMP. -SMX groupe et le ceftazidime monothérapie grou p patients [%] vs patients [%]; stratifié P = Les complications de la mélioïdose sévère étaient courantes: les patients% ont développé un choc septique et% ont développé une insuffisance rénale aiguë. Cent trente-trois patients% ont développé une anémie, c’est-à-dire que le taux d’hémoglobine a diminué de & gt; G / dL par rapport au départ, dont% ont été transfusés Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement pour l’une de ces variables. Sensibilité aux antibiotiques de B. pseudomallei Des isolats cliniques ont été récupérés chez les patients d’Ubon Ratchathani disponibles pour un test de susceptibilité TMP-SMX par Etest; Les isolats provenant de l’étude de Khon Kaen n’ont pas été conservés. La résistance au TMP-SMX a été détectée dans des isolats récupérés chez des patients dont% des souches testées appartenaient au groupe ceftazidime seul et% des souches testées appartenaient au groupe ceftazidime-TMP-SMX P = Lorsque ces patients ont été retirés de l’analyse, il n’y avait pas de différence significative d’échec thérapeutique entre les groupes de traitement [%] des patients du groupe ceftazidime en monothérapie et [%] des patients du groupe ceftazidime-TMP-SMX; P = Il n’y avait pas de différences dans les pourcentages de souches pharmacorésistantes entre les sujets ayant connu un échec thérapeutique ou ayant eu un décès tardif et les survivants n’ayant pas présenté d’échec thérapeutique en considérant les deux bras de traitement [%] des patients vs [%] P = ou le groupe ceftazidime-TMP-SMX seul [%] des patients vs [%] des patients; P =

Discussion

Plusieurs études sur la mélioïdose sévère ont été publiées dans lesquelles des données de mortalité sont disponibles pour la réception de la ceftazidime seule [,,] ou la réception de ceftazidime plus TMP-SMX Il est difficile d’extrapoler la meilleure pratique à partir de ces résultats. Des études en monothérapie ont été réalisées dans un centre d’Ubon Ratchathani et les schémas combinés ont été étudiés à un autre à Khon Kaen. Une méta-analyse des données antérieures sur la valeur du TMP-SMX n’a ​​pas été possible en raison des différences de conception. bénéfice de mortalité associé à l’ajout de TMP-SMX au régime de traitement A l’exception d’un changement de traitement P =, les autres marqueurs d’échec thérapeutique n’étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement Dans une analyse post-hoc ajustant la bactériémie à l’hospitalisation , la valeur P pour un changement de traitement a été augmentée à, ce qui suggère qu’un léger déséquilibre de la sévérité initiale entre les groupes de traitement peut, en partie, expliquez cette conclusionUne antibiothérapie orale prolongée est prescrite après un traitement parentéral initial contre la mélioïdose, pour une durée totale de traitement de – semaines. La raison en est que les taux d’infection récurrente sont élevés ~% la première année, et un traitement durée de & lt; semaines est associée à un risque accru de rechute Une question non abordée par cette étude est de savoir si les médicaments utilisés pour le traitement initial affectent également le taux de rechute corticothérapie. Il est possible que les médicaments utilisés au début de la maladie influencent la clairance bactérienne et la persistance. TMP-SMX a été utilisé avec succès en Australie pour une thérapie d’éradication orale. En conséquence, le suivi des patients dans cette étude continue à définir le taux de rechute dans les groupes. L’addition de TMP-SMX aux schémas de ceftazidime est bien tolérée mais n’affecte pas. Mortalité liée à la mélioïdose Dans cette étude, le taux global de mortalité pour la mélioïdose sévère était de%, ce qui, bien que toujours élevé, est inférieur à ce qui a été rapporté précédemment. Ceci peut résulter d’une amélioration générale du traitement de soutien et de l’exclusion un des sites d’étude Une grande partie de cette mortalité est due à une septicémie fulminante précoce% des décès sont survenus h h après le début de la s traitement antibiotique spécifique Les interventions visant les complications de la septicémie fulminante peuvent améliorer les résultats futurs chez les patients atteints de mélioïdose

Remerciements

Nous remercions les directeurs et le personnel médical et infirmier du Département de médecine et Mme Nittaya Teerawattanasook et d’autres membres du personnel du Département de microbiologie des hôpitaux Sappasithiprasong et Srinagarind; Les Drs Arjen Dondorp, Anna Checkley et Tihana Bricanic, pour avoir participé à l’inscription des patients; Vanaporn Wuthiekanun, Nongluk Getchalarat, Premjit Amornchai, Gumphol Wongsuvan, Sayan Langla et Jintana Suwannapruk, pour le soutien de laboratoire; et le Dr Bandit Thinkhamrop, pour une aide à l’analyse intérimaire. Soutien financier Wellcome Trust de Grande-Bretagne et Université Khon Kaen, Wellcome Trust-Université Mahidol-Programme de recherche en médecine tropicale d’Oxford, Wellcome Trust Career Development Award en médecine clinique tropicale à SP, et Australian National Health and Bourse de formation du Conseil médical aux conflits d’intérêts potentiels ACP Tous les auteurs: pas de conflits