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Dysglycémie sévère avec les fluoroquinolones: un effet de classe

Tuesday, May 8th, 2018 | Patricia | Cardiologie

Contexte Bien que la gatifloxacine ne soit plus disponible, d’autres fluoroquinolones peuvent interférer significativement avec l’homéostasie glucidique. L’objectif de cette étude était de comparer le risque d’hypo- et d’hyperglycémie sévère dans une cohorte de patients traités par la gatifloxacine, la lévofloxacine, la ciprofloxacine ou l’azithromycine. une étude rétrospective de cohorte initiale de patients ambulatoires avec une nouvelle prescription de gatifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine ou azithromycine d’octobre à septembre dans le système de soins de santé d’Anciens Combattants. Pour les patients ayant reçu un de ces antibiotiques, nous avons identifié hypo- ou hyperglycémie Une régression logistique multivariée a été utilisée pour déterminer les risques d’hypo- et d’hyperglycémie avec les fluoroquinolones individuelles par rapport à l’azithromycine. Résultats Les taux bruts d’hypoglycémie et d’hyperglycémie sévère chez les patients traités par gatifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine et azithromy Chez les patients diabétiques, les rapports de cotes pour l’hypoglycémie comparé à l’azithromycine étaient:% intervalle de confiance [IC], – pour la gatifloxacine,% CI, – pour la lévofloxacine, et% IC , – pour la ciprofloxacine Les rapports de cotes pour l’hyperglycémie étaient% CI, – pour la gatifloxacine, CI%, – pour la lévofloxacine, et% CI, – pour les ciprofloxacines. Les probabilités d’hypo- et hyperglycémie sévères étaient significativement plus élevées avec la gatifloxacine et la lévofloxacine, mais pas la ciprofloxacine , qu’avec l’azithromycine Ainsi, le risque d’un événement dysglycémique cliniquement pertinent semble varier parmi les fluoroquinolones

Les antibiotiques fluoroquinolones sont largement utilisés car ils sont généralement bien tolérés et ont un large spectre d’activité Cependant, la gatifloxacine-qui a été utilisée dans le traitement de diverses infections, y compris celles impliquant la peau et les voies respiratoires et génito-urinaires Les hypoglycémies et l’hyperglycémie n’ont été que rarement rapportées lors des essais cliniques avec la gatifloxacine, mais des événements dysglycémiques sévères, typiquement chez les patients âgés et chez les patients diabétiques, ont été rapportés après la commercialisation et publié dans la littérature médicale On a également signalé des troubles du glucose avec d’autres fluoroquinolones; par conséquent, il peut être prudent de les utiliser avec prudence aussi bien chez les patients sujets aux hypoglycémies et aux hyperglycémies, tels que les diabétiques. [,,, -] Si la dysglycémie posait problème avec les autres fluoroquinolones, on pourrait penser Cependant, les déclarations spontanées de réactions indésirables aux médicaments tendent à se produire plus fréquemment avec des médicaments plus récents, tels que la gatifloxacine Compte tenu de ces facteurs , il est difficile de comparer l’incidence des événements dysglycémiques entre les fluoroquinolones individuels L’objectif de la présente étude était de comparer le risque d’hypo- et d’hyperglycémie sévère dans une cohorte de patients traités par gatifloxacine, ciprofloxacine ou lévofloxacine ou avec un antibiotique non fluoroquinolone. , azithromycine

Méthodes

Conception de l’étude et sélection des échantillons Les comités d’évaluation institutionnelle du Veterans Affairs VA Pittsburgh Healthcare System et du Centre médical Edward Hines, Jr, VA Hospital / North Chicago VA ont approuvé l’étude VA patients ambulatoires avec une prescription de gatifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine ou azithromycine de Les données ont été examinées en utilisant des approches générales, une méthode de surveillance descriptive et une méthode analytique standard. Notre approche de surveillance a estimé les taux d’hypo- et d’hyperglycémie sévères pendant la période à risque du médicament, soit en quelques jours après la date de prescription. nombre de patients uniques avec des événements dans un trimestre de l’année civile et divisant par le nombre de patients uniques remplissant une prescription ambulatoire pour le médicament dans le trimestre Cela a été répété au fil du temps Cette estimation est très simple, peut être appliquée facilement à toute la population VA , et peut être utilisé pour visualiser le motif au fil du temps et Cependant, elle est purement descriptive et ne tient pas compte de divers biais potentiels pouvant influencer les tendances. Une approche analytique standard utilisant une cohorte rétrospective de nouveaux utilisateurs a été utilisée pour évaluer les biais possibles et caractériser l’association potentielle entre l’utilisation des fluoroquinolones et la dysglycémie.

Figure Vue détailléeTarifs de l’hypoglycémie, par trimestre Les estimations des taux sont présentées sur les trimestres de l’année pour l’azithromycine ×, la ciprofloxacine ○, la lévofloxacine, et la gatifloxacine △ Figure Agrandir l’imageTarifs de l’hypoglycémie, par trimestre Les estimations des taux sont présentées sur une année civile trimestres pour l’azithromycine ×, la ciprofloxacine ○, la lévofloxacine □ et la gatifloxacine △

Figure Vue largeTarifs de l’hyperglycémie, par trimestre Les estimations des taux sont présentées sur les trimestres de l’année pour l’azithromycine ×, la ciprofloxacine ◯, la lévofloxacine, et la gatifloxacine ViewFigure Voir grandTarifs de l’hyperglycémie, par trimestre Les estimations des taux sont présentées sur une année civile Dans l’approche analytique, les patients ont été inclus une seule fois au cours de la période d’étude. Nous avons exclu les patients s’ils avaient reçu l’un des antibiotiques de l’étude quelques semaines avant la date de référence, à savoir la date de mise en place de l’antibiotique. la première prescription d’antibiotiques pendant la période d’étude, pour s’assurer que seuls les patients recevant de nouvelles prescriptions étaient des sujets Nous avons également exclu les patients avec un diagnostic primaire d’hyperglycémie ou d’hypoglycémie dans les jours suivant la date d’indexation afin d’étudier uniquement les nouveaux cas de dysglycémie les patients qui ont reçu une dose unique des antibiotiques de l’étude, ont été changés en anoth Les données de l’étude pour tous les sujets provenaient des bases de données administratives électroniques du système de soins médicaux du ministère des Anciens Combattants. Les dossiers nationaux des patients VA conservés à Austin. Information Technology Center à Austin, au Texas, a fourni des informations sur toutes les rencontres médicales VA, y compris les visites en clinique externe; admissions pour patients hospitalisés; informations démographiques; Codes de diagnostic de la Classification internationale des maladies, neuvième révision, modification clinique de la CIM – CM; Les données de prescription proviennent de la base de données Pharmacy Benefits Management Services située à Hines (Illinois) et comprennent des informations sur la date de délivrance du médicament, le nom du médicament, la dose, la quantité totale et les jours. Les principaux résultats mesurés étaient les incidences d’hypo- et d’hyperglycémie sévères chez les patients traités par la gatifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine ou l’azithromycine et les risques d’hypoglycémie et d’hyperglycémie avec les fluoroquinolones individuelles par rapport à l’azithromycine Les résultats des hypo- et hyperglycémies sévères d’apparition récente ont été définis comme une hospitalisation avec un diagnostic primaire d’hypoglycémie, selon les codes de la CIM-CM et en l’absence de codiagnosies suivantes: , xx, xx, x, -,, -, et ou hyperglycémie IC Codes D-CM – pendant la période de risque, c’est-à-dire dans les jours suivant la date de prescription Les facteurs de confusion potentiels suivants ont été enregistrés: l’âge à la date de l’indice; présence ou absence de diabète préexistant défini par l’utilisation de médicaments antidiabétiques ou de codes ICD-CM xx; insuffisance rénale chronique codes CIM – CM et; maladie hépatique chronique, y compris les maladies liées à l’alcool code CIM-CM; codes CIM – CM de malignité systémique -; Utilisation des SAS, version SAS Institute Les échantillons des cohortes ont été caractérisés et comparés en termes de données démographiques et d’autres variables d’étude. Les rapports de cotes comparant les fluoroquinolones à l’azithromycine ont d’abord été examinés à l’aide d’analyses stratifiées. a été suivi de modèles de régression logistique multivariable pour évaluer plusieurs facteurs de confusion possibles. Les résultats sont présentés en mettant l’accent sur l’estimation, c.-à-d. l’inclusion systématique des intervalles de confiance en pourcentage, mais nous indiquons dans le texte. significatif ou ⩾ non significatif

Résultats

Résultats descriptifs D’octobre à septembre, un total de «prescriptions» a été délivré pour les antibiotiques. En termes de patients uniques par trimestre, le même patient n’a été compté qu’une fois par antibiotique par trimestre, mais peut être compté en plusieurs trimestres, ce qui représente autant de Comme les patients pour l’azithromycine, pour la ciprofloxacine, pour la gatifloxacine et pour la lévofloxacine dans un trimestre Les estimations des taux d’événements dans le temps sont montrées en chiffres hypoglycémie et hyperglycémie Les taux d’événements associés à l’utilisation de gatifloxacine étaient toujours supérieurs aux taux observés avec Résultats analytiques Il y avait des patients ambulatoires avec des prescriptions pour l’un des antibiotiques de l’étude. Les patients recevant un antibiotique de l’étude quelques semaines avant la date de référence ou qui ont été hospitalisés. quelques jours avant la date d’index ont été exclus I Nous avons également exclu les patients ayant reçu une dose unique, passant à un autre antibiotique ou n’ayant pas d’âge. La dernière cohorte incluait les patients avec prescription de fluoroquinolones et les patients avec prescription d’azithromycine répondant aux critères d’inclusion et d’exclusion. résume les caractéristiques des cohortes individuelles et montre que les sujets de chaque cohorte étaient globalement similaires en ce qui concerne l’âge, le sexe et les facteurs de confusion potentiels pour l’hypo- et / ou l’hyperglycémie

Figure Vue large Diapositive de téléchargement Diagramme de flux pour la sélection des échantillons Les antibiotiques étudiés étaient la gatifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine et l’azithromycineFigure View largeTélécharger Diapositive Diagramme de sélection des échantillons Les antibiotiques étudiés étaient la gatifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine et l’azithromycine

Les taux bruts d’hypoglycémie et d’hyperglycémie sévère dans les cohortes individuelles sont présentés dans le tableau L’incidence estimée d’hypo- et d’hyperglycémie nécessitant une hospitalisation était plus élevée avec la gatifloxacine et la lévofloxacine, mais pas avec la ciprofloxacine qu’avec l’azithromycine. De plus, l’incidence de l’hypo- et de l’hyperglycémie était plus grande avec la gatifloxacine qu’avec les autres fluoroquinolones P & lt;

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux d’incidence de l’hypoglycémie et de l’hyperglycémie sévèreTable View largeDownload taux d’incidence des hypoglycémies et des hyperglycémies sévèresTable montre les OR pour l’hypoglycémie et l’hyperglycémie avec chacune des fluoroquinolones comparée à l’azithromycine chez les patients diabétiques et chez les patients non diabétiques. Chez les patients diabétiques, les risques d’hypoglycémie et d’hyperglycémie étaient significativement plus élevés avec la gatifloxacine et la lévofloxacine qu’avec l’azithromycine. Les RUP de la population non diabétique n’étaient significatifs pour aucun des antibiotiques. Un nombre insuffisant d’événements a été observé chez les patients non diabétiques. interaction entre l’état du diabète et les événements hypoglycémiques et hyperglycémiques des antibiotiques Compte tenu des faibles estimations de puissance et de risque, nous avons concentré le reste de l’analyse sur les patients diabétiques.

Table View largeDownload slideOrdre des ratios OR pour l’hypoglycémie et l’hyperglycémie sévères, selon le statut du diabèteTable View largeTélécharger la diapositiveOrdre des ratios OR pour l’hypoglycémie et l’hyperglycémie sévères, selon le statut diabétiqueBien que les groupes d’antibiotiques ne diffèrent pas de façon marquée faible, ces facteurs, par exemple, l’âge, l’insuffisance rénale chronique, la malignité et l’utilisation de corticostéroïdes ont été évalués dans le modèle logistique pour la confusion possible. Cependant, aucun n’a changé l’estimation du RC par & gt;% le critère de changement d’estimation. Par conséquent, nous présentons les résultats du modèle simple et non ajusté. Dans l’évaluation des risques dans la classe des fluoroquinolones, le risque d’hypo- et d’hyperglycémie avec la gatifloxacine est significativement plus élevé qu’avec la lévofloxacine et la ciprofloxacine dans la population de patients diabétiques P & lt;

Discussion

la possibilité d’un effet de classe des fluoroquinolones n’a pas pu être évaluée Dans une autre étude portant sur des patients âgés hospitalisés ayant reçu de la gatifloxacine ou de la lévofloxacine, la gatifloxacine était indépendamment associée à une hypoglycémie OU; % CI, – et l’hyperglycémie OU,; % CI, – versus lévofloxacine Encore une fois, un antibiotique nonfluoroquinolone n’a pas été inclus dans l’étude.Des événements dysglycémiques ont également été évalués chez des patients externes recevant des fluoroquinolones Dans une base de données régionale plus restreinte sur l’effet des fluoroquinolones sur le métabolisme du glucose chez les vétérans. Coblio et al déclarent que la gatifloxacine n’est pas plus susceptible de causer une hypo- ou hyperglycémie que la lévofloxacine ou la ciprofloxacine chez les patients avec ou sans diabète, mais ils ne signalent pas de signification statistique En outre, aucun comparateur n’a été inclus , de sorte que la possibilité d’un effet de classe n’a pas pu être évaluée dans une étude de cas-contrôle emboîtée de la thérapie fluoroquinolone ambulatoire et dysglycémie nécessitant une hospitalisation, la gatifloxacine OU; % CI, – et la lévofloxacine OU, % CI, – étaient associés à un risque accru d’hypoglycémie par rapport aux macrolides, mais la ciprofloxacine et la moxifloxacine ne l’étaient pas. Comparée aux antibiotiques macrolides, seule la gatifloxacine était associée à un risque accru d’hyperglycémie. % CI, – Les résultats des auteurs étaient similaires lorsque leurs résultats étaient stratifiés selon la présence ou l’absence de diabète Dans notre étude, le petit nombre d’événements chez les patients non diabétiques malgré notre grand échantillon combiné avec des OR faibles et un manque de signification statistique suggèrent que Notre étude ajoute à la compréhension de la dysglycémie avec les fluoroquinolones de plusieurs façons Une des principales forces de notre étude est qu’elle a été menée à l’aide d’une base de données importante basée sur la population. En outre, l’approche analytique Bien que les critères de sélection augmentent la validité interne, le coût de la validité externe n’est pas connu Notre approche descriptive était complémentaire dans la mesure où elle n’impliquait pas de restreindre l’étude. population, parlant ainsi de généralisabilité Les résultats de nos approches suggèrent qu’il existe une association avec certaines fluoroquinolones et qu’elles ne se limitent pas à un sous-ensemble hautement sélectionné de la population. Cependant, il existe des limites. Parce que nos résultats ont été obtenus à l’aide d’une base de données administrative, des événements et des données manquantes Les données manquantes et le mauvais codage doivent être aléatoires dans tous les antibiotiques et les événements ont été les diagnostics primaires pendant l’hospitalisation, mais nous n’avons pas validé ces diagnostics administratifs d’hypo- et d’hyperglycémie avec examen des dossiers médicaux et données de laboratoire. étaient assez sévères pour nécessiter une hospitalisation, nous ne connaissons pas le degré ou la durée de la dysglycémie; par conséquent, il est possible que la gatifloxacine soit associée à une hypo- et / ou hyperglycémie plus profonde. Nous avons également capturé des données uniquement à partir de sources VA; Par conséquent, bien que cela puisse expliquer l’incidence relativement faible des événements dysglycémiques observés dans notre étude, il est peu probable qu’il y ait une différence systématique dans la sous-déclaration des cas, de sorte que l’association entre les fluoroquinolones La gatifloxacine et la lévofloxacine et la fréquence des hypoglycémies et des hyperglycémies sont susceptibles de rester significatives Compte tenu de la nature de la base de données, nous n’avons pas pu contrôler l’indication d’utilisation d’antibiotiques et il est possible que certaines infections provoquent plus de perturbations dans la De plus, les patients ayant reçu des fluoroquinolones peuvent avoir été plus malades et plus sujettes à des événements dysglycémiques. Bien que nous n’ayons pas contrôlé la sévérité de la maladie ou l’indication antibiotique, nous avons évalué d’autres variables et aucune influence sur la relation entre les fluoroquinolones et les les résultats Finalement, la moxifloxacine n’a pas été évaluée En conclusion, nous avons montré dans une grande étude de cohorte nationale que le risque d’hypoglycémie et d’hyperglycémie était plus élevé avec la gatifloxacine et la lévofloxacine qu’avec la ciprofloxacine qu’avec l’azithromycine. Par conséquent, le risque d’un événement dysglycémique cliniquement pertinent semble varier parmi les antibiotiques de cette classe. Nous croyons que les cliniciens doivent rester vigilants lorsqu’ils prescrivent des fluoroquinolones, en particulier chez les patients qui sont traités avec des fluoroquinolones. sujets à des événements dysglycémiques Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur d’autres facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’hypo- et d’hyperglycémie chez les patients recevant des fluoroquinolones

Remerciements

Soutien financier Ce projet a été offert par le Centre des anciens combattants pour la sécurité des médicaments. L’ALS était un récipiendaire d’une bourse de recherche et développement pour la recherche et le développement des Services de santé des Anciens Combattants Canada au moment de la réalisation du projet. Ministère des Anciens Combattants ou le gouvernement des États-UnisPerspectives d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit